Nuevas herramientas para la investigación de enfermedades: células reprogramadas en modelaje de enfermedades
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Necesitamos entender y luchar contra la enfermedad. Pero la investigación está a menudo limitada por el acceso a los pacientes y la disponibilidad de tejido enfermo para el estudio. Los “modelos de enfermedad” pueden ayudar a superar estos problemas permitiendo a los científicos examinar enfermedades en el laboratorio. Las células madre, incluyendo las reprogramadas o iPS, son una nueva fuente de células que pueden ser usadas como modelos para enfermedades que de otra forma serían difíciles de explorar.
Los investigadores producen iPSC «reprogramando» células adultas especializadas, como las células de la piel. De este modo, las iPSC pueden utilizarse para fabricar cualquier tipo de célula del cuerpo, como las células cardíacas o cerebrales.
Puesto que las iPSC poseen los mismos genes y mutaciones que las células del paciente del que provienen, los investigadores pueden utilizar las iPSC para reproducir enfermedades en el laboratorio y estudiar cómo la genética de un paciente contribuye a su enfermedad.
Estas células permiten a los investigadores observar y estudiar la «diferenciación celular», el proceso de especialización de las células y qué puede salir mal durante la diferenciación y causar las diferentes enfermedades.
Actualmente se están estudiando muchas enfermedades utilizando sistemas modelo con iPSC, que abarcan desde enfermedades neurológicas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), hasta enfermedades relacionadas con la sangre y la inmunodeficiencia.
Las iPSC se utilizan para crear células enfermas para probar en ellas fármacos y tratamientos nuevos en el laboratorio.
Los investigadores están utilizando las iPSC para «retrasar el reloj» de las células de los pacientes y observar cómo enferman las células sanas. Las iPSC también permiten a los investigadores examinar cómo los genes, mutaciones y condiciones ambientales de los pacientes podrían influir en el progreso de la enfermedad.
Los investigadores aún siguen aprendiendo sobre las iPSC. En teoría, estas células pueden fabricar cualquier célula del cuerpo, pero los investigadores necesitan saber primero cómo instruirlas para que lo hagan.
Las iPSC proporcionan a los investigadores las células que contienen los genes y mutaciones asociados a la enfermedad. Sin embargo, eso no significa que las células especializadas producidas a partir de estas iPSC se comporten en el laboratorio del mismo modo que lo hacen las células enfermas en el cuerpo.
En la actualidad no es posible modelar enfermedades complejas (p. ej., las causadas por problemas entre las células que forman estructuras complejas, los tejidos y los órganos) con iPSC, pero puede que lo sea en un futuro lejano.
Las enfermedades humanas son muchas y variadas; algunas cuestan vidas, otras son solo una inconveniencia menor. Si una enfermedad puede ser o no tratada, a menudo depende de si podemos entender su base biológica. Sin investigación que cubra cómo funciona una enfermedad, es difícil avanzar en los tratamientos.
El modelaje de enfermedades permite a los científicos explorar cómo una enfermedad funciona en el laboratorio, más que directamente en el paciente. Un modelo de enfermedad es una representación de la biología animal o humana anómala que ocurre en una enfermedad particular. El modelo puede ser un ratón con una condición que mimetiza la enfermedad humana, o pueden ser células en una placa. Cualquiera que sea el modelo, debe reproducir aspectos de una enfermedad, o incluso la patología completa de la enfermedad (todos los aspectos físicos de la enfermedad), fuera del cuerpo humano.
Los modelos permiten la investigación científica más cercana y extensiva posible de la enfermedad. Ellos también permiten ser repetidos muchas veces, lo que es absolutamente necesario para obtener resultados que sean considerados fiables. Los sistemas biológicos como nuestros cuerpos son muy complejos y nuestro entendimiento de ellos es todavía bastante limitado. Esto a menudo lleva a resultados muy variables en experimentos porque estos pueden verse afectados por muchas cosas que no entendemos todavía o no podemos controlar. Los investigadores necesitan repetir un experimento muchas veces para llegar a una respuesta clara. Cuanto más entiendan la enfermedad,mejor podrán simplificar sus experimentos para proveer respuestas a estas cuestiones específicas.
Un camino para simplificar la complicada situación de una enfermedad es analizar células individuales o grupos de células, en vez de mirar tejidos complejos o el cuerpo entero.
Los modelos animales, como los ratones, son ampliamente usados en investigación ya que han sido estudiados durante muchos años y pueden desarrollar síntomas similares a los de la enfermedad humana. Sin embargo, los animales no pueden nunca mimetizar todos los aspectos de la biología humana o de la enfermedad. Tratamientos que han sido desarrollados y encontrados muy efectivos en modelos animales de experimentación pueden dar información y claves vitales, pero no siempre funcionan cuando se transfieren a pacientes humanos. La experimentación animal también tiene otras limitaciones: implicaciones éticas sobre el uso de animales en investigación deben ser minimizados, y los modelos animales son también caros y consumen mucho tiempo para crearlos y usarlos. Los modelos de enfermedad basados en células humanas pueden ayudar a atajar estos problemas. En particular, usando células se evita la dificultad de las diferencias entre animales y humanos porque los científicos pueden estudiar células humanas.
Las células humanas fueron cultivadas por primera vez en el laboratorio en el siglo diecinueve. Desde entonces, nuestro entendimiento ha crecido enormemente y los avances tecnológicos han hecho más fácil mantener vivas las células humanas o libres de contaminación fuera de la protección del cuerpo. La investigación en células cancerosas contribuyó significativamente a este progreso porque estas células pueden crecer por un tiempo prolongados e incluso indefinido, si se les proporcionan los nutrientes necesarios. Las células sanas tienen una vida limitada y son mucho más difíciles de mantener y multiplicar en una placa. Estas células también son delicadas para hacerse con ellas. Mientras algunas células, como las células de la piel o de la sangre, pueden ser obtenidas fácilmente, otras son mucho más difíciles o incluso imposibles de obtener para investigación. Por ejemplo, las células cerebrales humanas son difíciles de extraer sin cirugía mayor y son necesarias para estudiar un alto número de enfermedades neurodegenerativas. Ciertos tipos de células madre pueden ofrecer una solución.
Las células madre pueden a la vez autorrenovarse (copiarse a si mismas) y diferenciarse (cambiar) en células más especializadas. Un tipo particular de células madre ofrece una herramienta muy potente para el modelaje de enfermedades: células madre pluripotentes inducidas, o células iPS. Estas células madre son generadas por “reprogramación celular” de células madre especializadas como las células de la piel. Las células iPS resultantes pueden producir todos los tipos diferentes de células del cuerpo. Esto significa que pueden actuar como fuente de células que de otra manera serían difíciles de obtener, como las células cerebrales. Los científicos están trabajando en métodos para dirigir las células iPS a un tipo específico de célula bajo demanda.
Las células madre embrionarias, obtenidas en estados embrionarios tempranos, también tienen la habilidad de dar lugar a todos los diferentes tipos celulares del cuerpo. Sin embargo, las células iPS tienen una ventaja única para el modelaje de enfermedades: pueden producirse por reprogramación celular de células de la piel del propio paciente para generar células específicas de paciente en el laboratorio. Si la enfermedad tiene una causa genética, las células crecidas en el laboratorio presentarán ese fallo genético.
Y las células iPS tienen otra ventaja. Las enfermedades son normalmente detectadas cuando los síntomas aparecen lo que puede pasar mucho después de que la enfermedad comience en el cuerpo. Esto hace casi imposible analizar el inicio de la enfermedad sin mirar atrás en el tiempo. La tecnología de la reprogramación celular actúa como una máquina del tiempo, tomando la naturaleza de las células como las de la piel y devolviéndolas a su estado embrionario temprano. Estas células iPS similares a las embrionarias podrían ser utilizadas para generar cualquier célula que el investigador quiera estudiar, desde estadios tempranos a tardíos del desarrollo celular. Esto proporciona a los científicos una herramienta para describir los eventos producidos en el cuerpo humano enfermo. Las células generadas de esta manera son llamadas entonces células iPS modelo de enfermedad.
En los últimos años se han creado células iPS de diferentes enfermedades. Un ejemplo del uso de modelos de enfermedad en la investigación es, la atrofia muscular espinal (SMA), una enfermedad actualmente incurable. Los pacientes con SMA tienen un defecto específico en un gen, llamado SMN1. Este defecto genético afecta a las células nerviosas en la médula espinal, resultando en debilidad muscular, discapacidad severa y corta esperanza de vida en niños. Mientras que las células nerviosas afectadas son muy difíciles de obtener de donantes, es posible crearlas a partir de células iPS. Las células SMA-iPS sin un gen SMN1 funcional han sido creadas y usadas como modelo para estudiar el inicio de la enfermedad en nuevas células nerviosas en desarrollo. Estas células SMA-iPS podrían permitir el desarrollo de nuevos tratamientos sin necesidad de llevar a cabo tests directamente en los pacientes en estadíos tempranos de la investigación.
Además de atrofia muscular espinal (SMA), algunas de las enfermedades que has sido estudiadas en detalle con células IPS, son la esclerosis lateral amiotrófica,la enfermedad de Alzheimer, la ataxia telangiectasia, el síndrome de Down, la disautonomía familiar, el síndrome del cromosoma X frágil, la ataxia de Friedrich, la enfermedad de Huntington, de Niemann-Pick, de Parkinson y la esquizofrenia. También están actualmente en desarrollo modelos s usando IPS para estudiar muchas otras enfermedades neurológicas, dela sangre, metabólicas, cardiovasculares, de inmunodeficiencia y otras varias. El número de enfermedades estudiadas de esta forma, se incrementa continuamente.
Un ejemplo importante es un reciente conjunto de estudios sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) por sus siglas en inglés. ALS o también llamada enfermedad de Lou Gehrig ocasiona parálisis debido a la pérdida de células nerviosas en la médula espinal. Las mutaciones en el gen SOD 1, causa alrededor de la cuarta parte de los casos no hereditarios de ALS. No hay actualmente ninguna cura para estas devastadoras enfermedades, y solo hay un medicamento disponible para la ALS, el Riluzole que retrasa algunos aspectos o síntomas de la enfermedad. El descubrimiento de nuevos fármacos se ha ralentizado por la falta de modelos convenientes para los ensayos preclínicos de potenciales medicinas. Por ejemplo, los modelos de ALS no replican exactamente el fenotipo de la enfermedad humana. Recientemente los investigadores han obtenido células IPS a partir de células de pacientes con ALS y las han usado para obtener células nerviosas con ALS. Estas presentan las características de la enfermedad y se utilizaron para probar nuevos fármacos que pudieran mejorar la enfermedad . Uno de ellos, Ezogabine está actualmente en investigacion clínica. Se espera que el ensayo termine con éxito, lo que brindaría a los pacientes con ALS una cura a su enfermedad. En cualquier caso, incluso si fallan los ensayos ,se dispondrá de un modelo válido para posteriores estudios y probar nuevos potenciales medicamentos.
Las células iPS han sido ampliamente adaptadas a los modelos de enfermedad, pero también conllevan una serie de complejidades y pueden no responder a todas las cuestiones científicas.
- Un nuevo tipo de célula madre – Las células iPS son células madre completamente nuevas generadas en el laboratorio. Se necesita más investigación para entender el proceso de la reprogramación celular y sus efectos en las células, y evaluar los usos potenciales y sus riesgos.
- Recrear una enfermedad es complejo – los modelos de enfermedades ambicionan usar iPS para recrear características de una enfermedad fuera del paciente mediante la generación de células con el código genético del paciente. Sin embargo, esto no siempre pasa en células que tienen las características de la enfermedad. Aunque las enfermedades son a menudo parcial o completamente causadas por errores en nuestro ADN, otros procesos biológicos también afectan o inician muchas enfermedades. Algunas de estas enfermedades independientes del ADN no pueden ser controladas fácilmente o mimetizadas por la actual tecnología de las células iPS. Sin embargo, los modelos de enfermedad con iPS pueden ayudar a los investigadores a diseccionar como una enfermedad es causada por cambios en el ADN.
- Modelando diferentes tipos de enfermedade – A pesar de que las células IPS pueden ser usadas en teoría para modelar cualquier enfermedad, a menudo son más útiles para modelar enfermedades causadas por mutaciones de un único gen (enfermedades monogénicas) que para modelizar enfermedades causadas por alteraciones de varios genes (denominadas poligénicas o complejas) o bien enfermedades causadas por efectos ambientales
- Las enfermedades a menudo afectan a muchos tipos de células – Los modelos de enfermedades con iPS permiten a los investigadores estudiar cómo tipos específicos de células se ven afectados por una enfermedad. Sin embargo, las enfermedades normalmente afectan a tejidos u órganos complejos que contienen muchos tipos celulares en muchas capas de interacción. La interacción entre diferentes células es a menudo parcialmente responsable de los efectos de una enfermedad. Los investigadores necesitarán construir estructuras mucho más complejas para modelar los aspectos de las enfermedades de manera más completa.
Las células iPS dan a los investigadores la oportunidad de estudiar células humanas inaccesibles, como las células nerviosas del cerebro. Su uso en modelos de enfermedad proporciona una pieza clave hacia un mejor entendimiento de cómo funcionan las enfermedades. Mucha investigación usando células iPS está ya en marcha y los investigadores esperan que los modelos con células iPS proporcionen pistas valiosas para el desarrollo de nuevos medicamentos o tratamientos clínicos.
Esta ficha técnica fue creada por Christian Unger y revisada por Peter Andrews.
Traducido al español por Maria Barreira Gonzalez y revisado por Isabel e Isidoro Martín.
Imagen principal creada por Emma Kemp usando Servier Medical Art. Fotografía de pastillas MorgueFile. Otras imágenes por Christian Unger (fotografía de luz UV inicialmente creada como parte de Smile of a stem cell exhibit by ESTOOLS.