La terapia CAR-T
La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (terapia CAR-T) es una terapia híbrida génica y celular, que 'reprograma’ el sistema inmune del paciente para combatir una enfermedad. ¿Cómo funciona y para qué se utiliza actualmente?
¿Qué sabemos?
La terapia CAR-T (células T con receptores quiméricos de antígenos), también denominada terapia de células CAR-T, es un tratamiento personalizado contra el cáncer. Las células inmunitarias (glóbulos blancos) del paciente son extraídas de su propio cuerpo. En el laboratorio, los científicos recogen las células T de la sangre del paciente, las células inmunitarias responsables de reconocer y destruir las células anormales en el cuerpo. Estas células T son entonces ‘reprogramadas’ en un laboratorio, con el propósito de reconocer marcadores celulares, o antígenos, que se encuentran en las células cancerígenas del paciente. Después de este proceso de reprogramación, se las denomina células CAR-T.
En el laboratorio, las células CAR-T son cultivadas a gran escala, y entonces, se administran al cuerpo del paciente mediante infusión. Antes de la infusión, los pacientes se someten a un tratamiento que reduce el número de sus propias células T, para aumentar la absorción de las células CAR-T por el cuerpo.
La terapia CAR-T es un proceso complejo, y por eso, sólo se considerada cuando los procesos más rutinarios no han tenido éxito. Actualmente, la terapia CAR-T está aprobada por la EMA para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B en niños y jóvenes, y para el linfoma difuso de células B grandes, linfoma primario mediastinal de células B y múltiple mieloma en adultos.
¿Qué están investigando los científicos actualmente?
Se está investigando si la CAR-T podría algún día tratar diferentes tipos de cáncer, incluyendo tumores sólidos. Esto requiere saber cómo las células T se reprograman para reconocer diferentes tipos de células cancerígenas, o para reconocer más de un antígeno. Los investigadores también están investigando el potencial de la CAR-T para tratar enfermedades autoinmunes, e infecciosas como el VIH.
Se están realizando investigaciones para modificar la respuesta de las células CAR-T ante un específico antígeno. Esto puede ayudar a mitigar los efectos adversos del tratamiento, y reducir el riesgo asociado de los pacientes.
Los investigadores están trabajando en el desarrollo de la terapia CAR-T usando las células de donantes (células alogénicas), en lugar de las propias células del paciente (células autólogas). Los pacientes con cánceres de las células sanguíneas pueden tener un numero bajo de glóbulos rojos, y puede que no sea posible obtener suficientes glóbulos rojos para la CAR-T. Si la CAR-T puede ser utilizada usando células donadas, esto favorecerá que el tratamiento sea adecuado para una amplia variedad de pacientes.
¿Cuáles son los desafíos?
La CAR-T es actualmente apropiada para sólo un estrecho rango de pacientes y circunstancias.
La CAR-T es un tratamiento altamente personalizado. Los pacientes diagnosticados con un tipo de cáncer que pueden ser tratados usando la terapia CAR-T, pueden decepcionarse cuando conocen que no son aptos para este tratamiento. Un equipo de atención médica debe considerar el conjunto único de circunstancias de cada paciente. Esto incluye la salud en general del paciente en el momento de la decisión, y la variedad de tratamientos que haya recibido en el pasado. El equipo de atención médica además debe considerar cómo el tratamiento podría afectar a la elegibilidad del paciente para futuros tratamientos que se estuvieran todavía considerando.
Los pacientes con cáncer de la sangre pueden tener pocos glóbulos blancos. Esto pude ser un problema a la hora de obtener suficientes glóbulos blancos para cultivarlos en el laboratorio. También, puede pasar que las células obtenidas de estos pacientes no crezcan bien en el laboratorio. En estos casos, se puede requerir un segundo procedimiento de obtención de células del paciente, retrasando el proceso.
Incluso en los pacientes que se consideran suficientemente sanos para someterse a la terapia CAR-T, existe un riesgo de que el cáncer prolifere y que, mientras tanto, sea necesaria una ‘terapia puente’, que puede a la vez afectar la idoneidad para el tratamiento.
Desarrollo de terapias de células CAR-T para tejido sólido
Las células sanguíneas cancerosas pueden ser detectadas a través de una infusión de células CAR-T, que circularan por todo el sistema vascular. Los tumores sólidos requieren métodos de administración más específicos para permitir que el tejido cancerígeno sea infiltrado totalmente por las células CAR-T.
Efectos adversos
La CAR-T conlleva riesgos en cuanto a efectos adversos graves.
Debido a que se estimula la actividad inmune, es posible que provoque una reacción inmune exagerada conocida como una tormenta de citoquinas. Esto es una reacción grave que puede derivar en un fallo orgánico y en la muerte. Esto puede ser tratado con éxito si se identifica de manera temprana.
La CAR-T también conlleva riesgos de efectos neurológicos. Se han demostrado una variedad de efectos neurológicos, que incluyen temblores, delirios y convulsiones. Algunos de estos efectos se pasan con el tiempo, mientras que otros son más duraderos. Las consecuencias a largo plazo de estos efectos adversos todavía están siendo estudiados.
CAR-T para enfermedades sanguíneas
En la actualidad, la CAR-T esta sólo aprobada para el tratamiento de cánceres de la sangre. Actualmente se está investigando si se pudiese utilizar para tratar otras enfermedades relacionadas con la sangre, como las enfermedades autoinmunes e infecciosas.
Las enfermedades relacionadas con la sangre, particularmente los cánceres, son un desafío exclusivo en cuanto al tratamiento. A diferencia de los tejidos o tumores sólidos, la malignidad es difusa y no está limitada a un sitio en concreto. Como la sangre es un tejido en constante autorrenovación, la producción de células anómalas puede impedir el funcionamiento general de la sangre. Las células anómalas se producen a un ritmo acelerado en comparación con las células normales. Esto significa que no solamente su función esta alterada, sino que proliferan en exceso y ‘excluye’ a otros tipos celulares.
La CAR-T es una herramienta útil para luchar contra las enfermedades sanguíneas, ya que no es un tratamiento localizado. Una vez que las células CAR-T modificadas se han infundido en el paciente, se dispersan a través del torrente sanguíneo, dirigiéndose específicamente a las células cancerosas.
Producción de células CAR-T
Si las propias células del paciente son usadas (terapia celular autóloga), el paciente deberá someterse a un análisis de sangre. La sangre será tratada para separar los glóbulos blancos de los otros componentes sanguíneos. Los glóbulos blancos serán transportados al laboratorio, y los componentes restantes serán infundidos de nuevo en el cuerpo del paciente. Si el paciente recibe las células de un donante (terapia celular alogénica), el donante se someterá a este proceso.
En el laboratorio, los científicos aislaran células T. (Usted puede escuchar que este proceso de aislamiento de subpoblaciones de células se define como refinación o purificación de las células por otro tipo celular.) Estas son células inmunitarias que atacan y destruyen a las células ‘no propias’, o células que se identifican como no pertenecientes al cuerpo. Ellas identifican células ‘propias’ o ‘no propias’ a través de la presencia o ausencia de proteínas específicas en el exterior de la célula. Estos marcadores se definen como antígenos.
Cuando las células T han sido aisladas, los científicos alteran su ADN. Ellos lo hacen exponiendo las células a un virus modificado e inofensivo. El virus inserta un nuevo gen en las células, que programará a las células para producir una proteína que consiste en dos componentes. El primer componente-receptor de antígeno- está localizado en el exterior de la célula y reconoce la proteína en concreto. El segundo componente, localizado en el interior de la célula, indica a la célula T a que célula cancerígena destruir, una vez que se ha reconocido el antígeno. Debido a que los dos componentes están físicamente unidos, estos receptores se denominan receptores quiméricos de antígenos, y las células T que han sido modificadas de esta manera, se llaman células T con receptores quiméricos de antígenos (células CAR-T). Las células CAR-T se cultivan en el laboratorio hasta que hay millones de ellas.
Cuando hay suficientes células, serán purificadas para asegurar que contienen sólo las nuevas células CAR-T, en lugar de las células T originales no modificadas. También serán examinadas en el laboratorio para asegurar que ellas sean funcionales y de alta calidad. Cuando todo esto ha sido confirmado, las células se transportan de vuelta a la clínica.
Recibir terapia CAR-T
Antes de recibir células CAR-T modificadas, el paciente se someterá a una quimioterapia específica para disminuir el número de glóbulos blancos. Esto se denomina quimioterapia que reduce los linfocitos. Esto se lleva a cabo para que las células CAR-T no tengan que ‘competir’ con las células T del propio paciente, y en cambio, ocupen la brecha creada en el sistema inmune. Este proceso suele durar de 3 a 5 días.
Cuando la quimioterapia que reduce los linfocitos se completa, el paciente recibe una infusión de sus células CAR-T. Este procedimiento dura alrededor de 30 minutos. Las células CAR-T pueden ahora comenzar a atacar y destruir las células cancerosas, como las células T típicas que atacan y luchan contra una infección.
El paciente continuará siendo examinado para evaluar el efecto del tratamiento en su cáncer, y observar los efectos secundarios.
Tratamiento exitoso
La terapia CAR-T ha tenido prometedores porcentajes de éxito en los ensayos, y los usos que han sido aprobados pueden ofrecer esperanza a los pacientes cuyos tratamientos han fracasado. Hay pacientes con cáncer de sangre, que están ahora en remisión, gracias a un tratamiento exitoso. Dos pacientes en el Reino Unido, los cuales se sometieron al tratamiento en 2019, han compartido sus historias.
Sophie compartió su historia con el tratamiento de Leucemia.
Nitya compartió su historia con el NHS sangre y trasplante.
Cualquiera que esté considerando la terapia CAR-T debería dialogar su situación individual con su profesional de atención médica, para entender por qué puede ser o no ser apto/a, las posibilidades de éxito previstas, y los posibles beneficios y riesgos.
Elegibilidad para el tratamiento
En la actualidad, la CAR-T sólo está aprobada para tratar específicos cánceres de sangre. Debido a que la CAR-T es un proceso altamente complejo que conlleva riesgos significativos, y sólo se ofrece después de que el paciente no haya respondido a al menos a dos de los más rutinarios tratamientos utilizados contra su cáncer.
La CAR-T es un tratamiento altamente personalizado- no sólo a nivel genético, sino al nivel de pacientes específicos, su salud actual, y su historial de tratamiento. Los pacientes que tienen un tipo de cáncer que esté aprobado para ser tratado por la terapia CAR-T, pueden sentirse decepcionados cuando se enteran de que no son aptos para el tratamiento.
Algunos pacientes no serán aptos para recibir la CAR-T debido a tratamientos previos. En la misma línea, los pacientes que hayan recibido la CAR-T no serán aptos para otros tratamientos posibles. Usted debería preguntarle a su médico si esto se aplicará en su caso. La selección entre posibles terapias es una elección muy personal, y sy médico y equipo de atención medica debería proporcionarle apoyo e información durante este proceso.
Debido a que la CAR-T requiere la inmunodepleción y conlleva riesgos significativos, el médico que le trata debe decidir si el paciente está suficientemente sano para superar todo el proceso. El equipo de atención médica puede decidir si la salud del paciente es deficiente para justificar el riesgo.
Riesgos y efectos secundarios
La CAR-T conlleva el riesgo de reacciones inmunes graves relacionadas con el sistema inmune (efectos inmunológicos) y el sistema nervioso (efectos neurológicos).
Los efectos secundarios inmunológicos
Como la terapia CAR-T estimula una respuesta inmune, esto puede provocar una excesiva reacción inmune excesiva definida como tormenta de citoquinas, tales como síndrome de liberación de citoquinas (SLC) o SAM/LHH (abreviatura para síndrome de activación de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica). Las tormentas de citoquinas son un grupo de enfermedades caracterizadas por la sobreproducción de ciertas células inmunes y una excesiva inflamación.
El sistema inmune produce un exceso de glóbulos blancos. Estos glóbulos blancos liberan moléculas de señalización que se llaman citoquinas. Estas citoquinas provocan una respuesta inflamatoria en el cuerpo- una respuesta natural del sistema inmune a la infección. Esta inflamación desencadena la producción de más glóbulos blancos, los cuales a su vez producen más citoquinas, creando un ciclo de retroalimentación. Esto puede derivar en una inflamación sistémica, en un shock hipotenso, y en un fallo multiorgánico. Aunque estas reacciones pueden ser mortales, pueden ser tratadas en general con éxito si los síntomas se detectan de manera precoz.
Efectos secundarios neurológicos
Los efectos secundarios neurológicos de la terapia CAR-T han sido definidos como neurotoxicidad, o ICANS (síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras). La amplia variedad de posibles síntomas incluye cefaleas, ansiedad, problemas de insomnio, delirios, temblores, convulsiones y dificultades del habla y motoras. Los científicos están estudiando la duración de estos efectos; algunos pacientes informan que los síntomas desaparecen con el tiempo, mientras que, en otros casos, los efectos requieren un seguimiento continuo.
Esto no es una lista exhaustiva de los efectos secundarios. Usted puede tener mayor o menos riesgo en ciertos efectos secundarios basados en su historial de tratamiento, o coexistentes enfermedades. Su médico le deberá aconsejarle/la de los riesgos que presenta que la terapia basados en su situación en concreto.
Otros posibles usos
Los investigadores están actualmente trabajando en desarrollar células CAR-T con una variedad de receptores de antígenos que puedan reconocer otros tipos de cáncer de la sangre.
También,se está investigando si esto se puede adaptar para tratar otras enfermedades donde la actividad es ‘difusa’ en vez de localizada, tales como enfermedades infecciosas y autoinmunes.
Los científicos además están estudiando si la CAR-T pueden ser utilizada para tratar tumores sólidos. Además de desarrollar células CAR-T para detectar antígenos específicos del cáncer, los investigadores están intentando determinar el método más efectivo y seguro para liberar las células CAR-T al tumor.
Otros recursos
Guía para pacientes y cuidadores (en Inglés):
Otras hojas informativas (en Inglés):
Historias de pacientes:
