La thérapie par cellules CAR-T
La thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) est une thérapie génique-cellulaire hybride qui reprogramme le système immunitaire du patient pour combattre une maladie. Comment cela fonctionne et dans quels cas la thérapie CAR-T est utilisée?
Que savons-nous?
La thérapie CAR-T (chimaeric antigen receptor T-cell ou récepteur antigénique chimérique des cellules T), également appelée thérapie cellulaire CAR-T, est un traitement personnalisé du cancer. Les propres cellules immunitaires (globules blancs) d'un patient sont prélevées de son organisme. En laboratoire, les scientifiques isolent les cellules T à partir du sang du patient, qui sont des cellules immunitaires chargées de reconnaître et de détruire les cellules anormales dans l'organisme. Ces cellules T sont ensuite "reprogrammées" en laboratoire pour reconnaître les marqueurs cellulaires, ou antigènes, présents sur les cellules cancéreuses du patient. Après ce processus de reprogrammation, elles sont appelées cellules CAR-T.
Ces cellules CAR-T sont cultivées en grand nombre en laboratoire, puis introduites dans l'organisme du patient par perfusion. Avant la perfusion, les patients suivent un traitement qui vise à réduire le nombre de leurs propres cellules T, afin d'augmenter l'absorption des cellules CAR-T par l'organisme.
Comme il s'agit d'un processus complexe, la thérapie CAR-T n'est envisagée qu'après l'échec de traitements plus courants. La thérapie CAR-T est actuellement approuvée par l'EMA pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B chez les enfants et les jeunes, ainsi que pour le lymphome diffus à grandes cellules B le lymphome médiastinal primaire à cellules B et le myélome multiple chez les adultes.
Quelles sont les recherches actuelles sur la thérapie par cellules CAR-T?
Actuellement, les chercheurs étudient la possibilité d'utiliser un jour la thérapie CAR-T pour traiter différentes formes de cancer, notamment les tumeurs solides. Pour cela, il faut savoir comment reprogrammer les cellules T pour qu'elles reconnaissent différents types de cellules cancéreuses, ou qu'elles reconnaissent plusieurs antigènes à la fois. Les chercheurs étudient également le potentiel des CAR-T pour traiter les maladies auto-immunes et les maladies infectieuses telles que le VIH.
Des recherches sont en cours pour modifier la façon dont les cellules CAR-T répondent à leur antigène cible. Cela pourrait permettre d'atténuer les effets indésirables du traitement et de réduire le risque associé pour les patients.
Les scientifiques travaillent à la mise au point d'une thérapie CAR-T utilisant les cellules d'un donneur (cellules allogéniques) plutôt que les propres cellules du patient (cellules autologues). Les patients atteints de cancers du sang peuvent avoir un faible taux de cellules sanguines, et il peut être impossible de collecter suffisamment de globules blancs pour une CAR-T. Si il est possible de réaliser lune thérapie CAR-T à partir de cellules de donneurs, le traitement serait alors adapté à un plus grand nombre de patients.
Quels sont les défis à relever?
Le traitement CAR-T ne convient actuellement qu'à un nombre restreint de patients et de situations.
CAR-T est un traitement hautement personnalisé. Les patients chez qui on a diagnostiqué une forme de cancer pouvant être traitée par CAR-T peuvent être déçus d'apprendre qu'ils ne sont pas éligibles. L'équipe de soins de santé doit tenir compte de la situation unique de chaque patient. Cela inclut l'état de santé général du patient au moment de la décision et l'ensemble des traitements qu'il a reçus par le passé. L'équipe de soins de santé doit également tenir compte de la manière dont ce traitement pourrait affecter l'éligibilité du patient à des traitements futurs qui sont encore à l'étude.
Les patients atteints d'un cancer du sang peuvent présenter un faible taux de cellules sanguines. Cela peut poser un problème pour collecter suffisamment de globules blancs à cultiver en laboratoire. Il peut également arriver que les cellules prélevées chez ces patients ne se multiplient pas bien en laboratoire. Dans ces cas, une deuxième procédure de prélèvement de cellules peut être requise, ce qui retarde le processus.
Même chez les patients considérés comme suffisamment sains pour subir une thérapie CAR-T, il existe un risque que leur cancer progresse et qu'une "thérapie de transition" soit nécessaire entre-temps, ce qui peut à son tour affecter leur aptitude au traitement.
Développer des thérapies cellulaires CAR-T pour les tissus solides
Les cellules sanguines cancéreuses peuvent être ciblées par une perfusion de cellules CAR-T, qui circuleront ensuite dans tout le système vasculaire. Les tumeurs solides nécessitent des méthodes d'administration plus ciblées pour permettre aux cellules CAR-T d'infiltrer entièrement le tissu cancéreux.
Effets indésirables
Le traitement par cellules CAR-T comporte des risques d'effets indésirables graves.
- Comme il stimule l'activité immunitaire, il est possible qu'il provoque une réaction immunitaire excessive, appelée "tempête de cytokines". Il s'agit d'une réaction grave qui peut entraîner une défaillance des organes et la mort. Elle peut être traitée avec succès si elle est identifiée rapidement.
- Le traitement par cellules CAR-T comporte également des risques d'effets neurologiques. Une série d'effets neurologiques ont été signalés, notamment des tremblements, du délire et des crises d'épilepsie. Certains de ces effets disparaissent avec le temps, tandis que d'autres sont plus durables. Les issues à long terme de ces effets indésirables sont encore à l'étude.
La thérapie par cellules CAR-T pour les maladies du sang
À l'heure actuelle, les cellules CAR-T ne sont autorisés que pour le traitement de certains cancers du sang. Les chercheurs étudient actuellement la possibilité de l'utiliser pour traiter d'autres maladies sanguines, comme les troubles auto-immuns et les maladies infectieuses.
Les maladies sanguines, en particulier les cancers, représentent un défi unique en matière de traitement. Contrairement aux tumeurs solides ou aux tissus, la malignité est diffuse et n'est pas confinée à un site spécifique. Le sang étant un tissu qui se renouvelle constamment, la production de cellules défectueuses peut entraver le fonctionnement global du sang. Les cellules défectueuses sont souvent produites plus rapidement que les cellules qui fonctionnent normalement. Cela signifie que non seulement leur fonction est altérée, mais qu'elles prolifèrent de manière excessive et " évincent " les autres types de cellules.
Le traitement par cellules CAR-T est un outil utile pour lutter contre les maladies du sang, car il ne s'agit pas d'un traitement localisé. Une fois que les cellules CAR-T modifiées ont été perfusées au patient, elles se dispersent dans la circulation sanguine et ciblent les cellules cancéreuses.
Production de cellules CAR-T
Si les propres cellules du patient sont utilisées (thérapie cellulaire autologue), un échantillon de sang sera prélevé sur le patient. Le sang sera traité pour séparer les globules blancs des autres composants sanguins. Les globules blancs sont transportés au laboratoire et les autres composants sont réinjectés dans l'organisme du patient. Si le patient reçoit des cellules d'un donneur (thérapie cellulaire allogénique), c'est le donneur qui subira ce processus.
En laboratoire, les scientifiques isolent les cellules T. (Vous avez peut-être entendu parler de ce processus d'isolement des cellules T.) (Vous entendrez peut-être ce processus d'isolement d'une sous-population de cellules comme le raffinage ou la purification des cellules pour ce type de cellules). Ce sont les cellules immunitaires qui ciblent et détruisent les cellules "non-soi", ou les cellules qu'elles identifient comme ne faisant pas partie du corps. Elles identifient les cellules comme "soi" ou "non-soi" par la présence ou l'absence de protéines spécifiques présentes à la surface de la cellule. Ces marqueurs sont décrits comme des antigènes.
Lorsque les cellules T ont été isolées, les scientifiques modifient leur ADN. Pour ce faire, ils les exposent à un virus modifié et inoffensif. Le virus insère un nouveau gène dans les cellules qui va les programmer pour produire une protéine composée de deux éléments. Le premier composant - un récepteur d'antigène - est situé à l'extérieur de la cellule et reconnaît l'antigène cible. Le second composant, situé à l'intérieur de la cellule, donne l'ordre au lymphocyte T de détruire la cellule cancéreuse une fois l'antigène reconnu. Comme ces deux composants sont physiquement liés, ces récepteurs sont appelés récepteurs d'antigènes chimériques, et les cellules T qui ont été modifiées de cette manière sont appelées cellules T à récepteur d'antigènes chimériques (cellules CAR-T). Les cellules CAR-T sont cultivées en laboratoire jusqu'à ce qu'il y en ait des millions.
Lorsque le nombre de cellules est suffisant, elles sont purifiées pour s'assurer qu'elles ne contiennent que les nouvelles cellules CAR-T et non les cellules T originales non modifiées. Elles seront également testées en laboratoire pour s'assurer qu'elles sont fonctionnelles et de bonne qualité. Lorsque cela est confirmé, les cellules sont transportées à l'hôpital pour être injectées au patient.
Recevoir la thérapie par cellules CAR-T
Avant de recevoir les cellules CAR-T modifiées, le patient subira une chimiothérapie ciblée visant à réduire le nombre de ses globules blancs. C'est ce qu'on appelle la chimiothérapie de déplétion lymphatique. Ainsi, les cellules CAR-T n'auront pas à "concurrencer" les cellules T du patient et occuperont le vide créé dans le système immunitaire. Ce processus dure de 3 à 5 jours.
Une fois la chimiothérapie lymphodéplétante terminée, le patient reçoit une perfusion de ses cellules CAR-T. Cette procédure dure environ 30 minutes. Les cellules CAR-T peuvent maintenant commencer à cibler et à détruire les cellules cancéreuses, comme des cellules T typiques qui ciblent et combattent une infection.
Le patient continuera à être suivi pour évaluer l'effet du traitement sur son cancer et pour surveiller les effets secondaires.
Un traitement réussi
La thérapie par cellules CAR-T a obtenu des taux de réussite prometteurs lors des essais cliniques, et les utilisations approuvées peuvent donner de l'espoir aux patients pour lesquels les autres traitements ont échoué. Il y a des patients atteints de cancer du sang qui sont maintenant en rémission grâce à un traitement réussi. Deux patients du Royaume-Uni qui ont reçu un traitement en 2019 ont partagé leur histoire.
Sophie a partagé son histoire avec Leukaemia Care.
Nitya a raconté son histoire à NHS Blood and Transplant.
Toute personne envisageant une thérapie par cellules CAR-T doit discuter de sa situation personnelle avec son professionnel de santé pour comprendre pourquoi elle peut ou non être éligible, les chances de succès attendues, ainsi que les avantages et les risques potentiels.
Éligibilité du traitement
À l'heure actuelle, le traitement CAR-T n'est approuvé que pour le traitement de certains cancers du sang. Comme le traitement CAR-T est un processus très complexe qui comporte des risques importants, il n'est proposé qu'aux patients qui n'ont pas répondu à au moins deux autres traitements de routine pour leur cancer.
CAR-T est un traitement hautement personnalisé, non seulement au niveau génétique, mais aussi au niveau des patients, de leur état de santé actuel et de leur historique de traitement. Les patients atteints d'une forme de cancer dont le traitement par thérapie CAR-T est approuvé peuvent être déçus d'apprendre qu'ils ne sont pas éligibles au traitement.
Certains patients ne pourront pas recevoir de CAR-T en raison de traitements antérieurs. Dans le même contexte, les patients qui ont reçu la thérapie CAR-T ne seront pas admissibles à d'autres traitements possibles. Vous devez demander à votre clinicien si cela s'applique à votre cas. Le choix entre les différentes thérapies possibles est un choix très personnel, et votre clinicien et votre équipe de soins doivent vous apporter soutien et informations tout au long de ce processus.
Étant donné que le CAR-T nécessite une immunodéplétion et comporte des risques importants, le clinicien traitant doit décider si le patient est en bonne santé pour se soumettre à ce processus. L'équipe soignante d'un patient peut décider que l'état de santé du patient est trop mauvais pour justifier le risque.
Risques et effets indésirables
Le CAR-T comporte le risque de réactions immunitaires graves du système immunitaire (effets immunologiques) et du système nerveux (effets neurologiques).
Effets secondaires immunologiques
Comme la thérapie CAR-T stimule une réponse immunitaire, elle peut provoquer une réaction immunitaire excessive appelée tempête de cytokines, telle que le syndrome de libération de cytokines (SRC) ou le HLH/MAS (abréviation de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages).
Les tempêtes de cytokines sont un groupe de troubles caractérisés par une surproduction de certaines cellules immunitaires et une inflammation excessive. Le système immunitaire produit un excès de globules blancs. Ces globules blancs libèrent des molécules de signalisation appelées cytokines. Ces cytokines provoquent une réponse inflammatoire dans l'organisme - une réponse naturelle du système immunitaire à une infection. Cette inflammation déclenche la production de davantage de globules blancs, qui produisent à leur tour davantage de cytokines, créant ainsi une boucle de rétroaction. Cela peut entraîner une inflammation systémique, un choc hypotensif et une défaillance de plusieurs organes.
Bien que ces réactions puissent être fatales, elles peuvent généralement être traitées avec succès si les symptômes sont reconnus à temps.
Effets secondaires neurologiques
Les effets secondaires neurologiques de la thérapie CAR-T sont appelés neurotoxicité ou ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome- Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices). L'éventail des symptômes possibles comprend des maux de tête, de l'anxiété, des troubles du sommeil, du délire, des tremblements, des crises d'épilepsie et des difficultés d'élocution ou de motricité. Les scientifiques étudient encore la durée de ces effets ; certains patients signalent que les symptômes ont diminué avec le temps, tandis que dans d'autres cas, les effets nécessitent une prise en charge continue.
Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive des effets secondaires potentiels. Vous pouvez être plus ou moins exposé à certains effets secondaires en fonction de vos antécédents de traitement ou de maladies co-existantes. Votre clinicien sera en mesure de vous conseiller sur les risques que présente cette thérapie dans votre cas particulier
Autres utilisations potentielles
Les chercheurs travaillent actuellement à la mise au point de cellules CAR-T dotées d'une série de récepteurs antigéniques pour cibler d'autres types de cancer du sang.
Ils étudient également la possibilité d'adapter cette technique pour traiter d'autres troubles où l'activité est "diffuse" plutôt que localisée, comme les maladies infectieuses et les affections auto-immunes.
Les scientifiques étudient également si les CAR-T peuvent être utilisées pour traiter les tumeurs solides. Tout en développant des cellules CAR-T pour cibler les antigènes spécifiques du cancer, les chercheurs tentent de déterminer la méthode la plus efficace et la plus sûre pour délivrer les cellules CAR-T à la tumeur.
Autres ressources
Guide pour les patients et les soignants (disponible en anglais):
Autres fiches d'information (disponible en anglais):
Histoires de patients (disponible en anglais):
