Les cellules souches pulmonaires dans la santé, la réparation et la maladie
Les maladies pulmonaires, notamment la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), le cancer, la fibrose pulmonaire et la pneumonie, comptent parmi les maladies les plus courantes en Europe. Les maladies pulmonaires chroniques peuvent entraîner des affections graves et prolongées, voire mortelles. Cela signifie que les patients doivent subir de longues hospitalisations et que les systèmes de santé doivent supporter des coûts élevés. La recherche sur les cellules souches pulmonaires aide à comprendre comment les tissus sont entretenus et comment la perturbation et la défaillance des mécanismes de réparation après une lésion (causée par exemple par le tabagisme ou la pollution atmosphérique) contribuent au développement de ces maladies. Comprendre comment les cellules souches pulmonaires parviennent à régénérer les tissus aide à mettre au point de nouveaux traitements pour restaurer le tissu pulmonaire fonctionnel.
Que savons-nous ?
Les cellules souches sont capables de se diviser pour remplacer les cellules perdues, soit lors du renouvellement normal des organes, soit à la suite d'une lésion. L'identification de ces cellules dans les poumons est une tâche importante. Chez les personnes en bonne santé, les cellules souches pulmonaires maintiennent la structure normale des poumons. Lorsqu'elles reçoivent des signaux spécifiques, les cellules souches se divisent pour remplacer les cellules pulmonaires anciennes ou endommagées. Dans les maladies pulmonaires chroniques, les cellules souches peuvent être épuisées en raison d'une activité de réparation constante, ce qui peut entraîner un dysfonctionnement de ce processus. Des mécanismes de réparation défectueux dans les poumons peuvent entraîner une fibrose, où les tissus sains sont remplacés par des tissus cicatriciels. Cela entraîne des anomalies dans la structure et le fonctionnement des tissus pulmonaires, ainsi que des symptômes tels que des difficultés respiratoires et, à terme, la mort.
Il est essentiel de comprendre les processus par lesquels les cellules souches pulmonaires réparent les dommages et comment le comportement des cellules souches est altéré dans les maladies pulmonaires chroniques ou les infections graves afin de trouver de nouveaux traitements.
Sur quoi les chercheurs travaillent-ils ?
À l'avenir, il pourrait être possible de mettre au point des thérapies favorisant la régénération des cellules et des tissus. Celles-ci pourraient augmenter le volume de tissu pulmonaire fonctionnel chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire chronique. La plupart des recherches sur les cellules souches pulmonaires sont menées soit sur des organismes modèles (généralement des souris de laboratoire), soit sur des tissus humains cultivés en laboratoire. Nous pouvons isoler les cellules souches pulmonaires à partir de tissus humains donnés et les cultiver soit sous forme de cultures cellulaires 2D, soit sous forme de cultures « organoïdes » 3D. Nous pouvons également prélever des explants de poumons humains sains ou malades et les conserver en laboratoire sous forme de « tranches pulmonaires » qui ressemblent à des mini-organes. Cette méthode permet aux chercheurs de modifier l'environnement dans lequel évoluent les cellules souches et d'évaluer comment favoriser leur capacité de régénération. Les chercheurs peuvent, par exemple, comparer des cellules souches saines avec celles de patients. Ces cultures peuvent également être utilisées comme modèles de criblage de médicaments, et même servir de base à la médecine de précision pour les patients. De cette manière, les cellules souches contribuent aux efforts de recherche visant à guérir les maladies pulmonaires.
Les chercheurs qui travaillent sur les maladies génétiques s'efforcent également d'utiliser des outils génétiques modernes pour « corriger » les modifications de l'ADN qui causent des troubles génétiques héréditaires, tels que la mucoviscidose ou la dyskinésie ciliaire primitive. Il a été possible de modifier le gène lié à la mucoviscidose (CFTR). Jusqu'à présent, ces corrections génétiques n'ont été effectuées que sur des cellules cultivées en laboratoire. Cependant, les scientifiques travaillent activement sur des approches de thérapie cellulaire et de thérapie génique afin d'apporter les mêmes modifications dans les poumons des patients.
Quels sont les défis à relever?
Une grande partie de notre compréhension de la biologie des cellules souches pulmonaires provient d'études utilisant des souris comme système modèle. Par exemple, des études cellulaires sur des échantillons de souris et d'humains ont révélé de nombreux nouveaux types de cellules présentes dans les poumons. Lorsque les fonctions des nouveaux types de cellules ne sont pas connues, l'utilisation de souris est un excellent moyen pour les chercheurs de les étudier dans un poumon intact. Les poumons des souris et des humains ont une anatomie et une physiologie similaires. Cependant, il est désormais clair qu'il existe également des différences significatives entre les populations cellulaires des poumons de souris et celles des poumons humains. Il existe également des différences entre les processus de vieillissement des souris et des humains. Ces limites signifient qu'il est toujours important pour les chercheurs de confirmer les résultats obtenus sur des espèces modèles à l'aide d'études basées sur l'être humain et de données provenant de patients.
Les chercheurs peuvent également utiliser des cellules souches humaines dans des cultures cellulaires. Cependant, ces études ne recréent que certains aspects de la biologie pulmonaire humaine. Elles ne reproduisent pas les nombreux signaux environnementaux présents dans les poumons intacts d'un organisme vivant. Ainsi, ces deux approches jouent un rôle important dans la recherche sur les cellules souches pulmonaires.
Les cellules souches dans les poumons
Nos poumons travaillent dur. Une personne qui vit jusqu'à 80 ans aura pris environ 600 millions de respirations et aura respiré plus de 10 000 litres d'air par jour. Les poumons des mammifères sont composés de deux régions distinctes:
1. Les voies respiratoires conductrices, qui comprennent la trachée, les bronches et les bronchioles.
2. Les zones d'échange gazeux, ou espaces alvéolaires.
Le poumon peut être grossièrement divisé en voies respiratoires et alvéoles. L'air que nous respirons est filtré dans les voies respiratoires et l'oxygène est transféré dans le sang dans les alvéoles.
Certaines cellules souches contribuent au développement initial des poumons. D'autres aident à réparer et à régénérer les poumons tout au long de la vie. Les scientifiques ont découvert que, dans les poumons adultes, chaque zone contient des types uniques de cellules souches situées dans des niches spécifiques. Normalement, de nombreuses cellules souches sont présentes dans chaque région. Ces cellules se divisent pour remplacer les cellules pulmonaires anciennes ou endommagées, ce qui permet de maintenir la structure et le fonctionnement sains du tissu pulmonaire.
Les populations de cellules souches dans les poumons comprennent :
On pense que la division de ces cellules souches est suffisante pour maintenir la structure pulmonaire tout au long de la vie adulte normale. En réponse à des types spécifiques de lésions, différentes populations de cellules progénitrices peuvent réagir pour permettre la réparation des tissus, en fonction de la région et de la gravité de la lésion.
Environ 300 millions de personnes souffrent actuellement d'asthme, qui est la maladie chronique la plus courante chez les enfants, touchant 14 % des enfants dans le monde.
Dans un poumon sain, les différents types de cellules souches produisent lentement de nouvelles cellules pulmonaires au même rythme que les cellules sont perdues afin de maintenir une structure pulmonaire normale. Les cellules souches pulmonaires peuvent également réagir rapidement à une lésion pulmonaire en produisant plus rapidement de nouvelles cellules.
Dans les maladies pulmonaires, ces processus d'entretien et de réparation sont affectés, ce qui signifie que le nombre de cellules fonctionnelles produites est inférieur à celui requis. Cela signifie que la capacité des poumons à fournir de l'oxygène à l'organisme est réduite. Cela peut entraîner les symptômes que nous associons à la maladie et, dans les cas extrêmes, la mort. Des différences dans la composition et le comportement des cellules pulmonaires ont été confirmées dans diverses affections pulmonaires. Les poumons des patients atteints de maladies pulmonaires chroniques présentent des altérations des voies respiratoires et des alvéoles, en particulier après une exposition à la fumée de cigarette.
Dans les poumons malades, les cellules souches et leur environnement (niche des cellules souches) peuvent être altérés. Par conséquent, la structure normale des poumons et leurs principales fonctions - filtrer l'air que nous respirons et assurer les échanges gazeux - ne peuvent souvent pas être maintenues correctement. Les causes de ces changements ne sont pas entièrement connues, mais peuvent inclure le tabagisme, la pollution atmosphérique, les infections graves et des facteurs génétiques.
Pour example, dans les alvéoles des poumons atteints de BPCO, il y a moins de cellules alvéolaires de type I (les cellules responsables des échanges gazeux). Dans des poumons sains, les cellules alvéolaires de type II peuvent produire des cellules de type I. Bien que ce processus se produise toujours dans les poumons atteints de BPCO, il est moins efficace, ce qui explique la diminution du nombre de cellules alvéolaires de type 1. Il est important de noter que l'environnement entourant les cellules souches change également en cas de maladie. On trouve davantage de macrophages et de fibroblastes dans les alvéoles pulmonaires des poumons atteints de BPCO. Ces cellules environnantes peuvent envoyer des signaux qui modifient le comportement normal des cellules souches.
Comment la thérapie génique et cellulaire peut-elle aider?
250 millions de personnes souffrent de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et 3 millions en meurent chaque année, ce qui en fait la troisième cause de décès dans le monde.
Plusieurs maladies pulmonaires sont causées par des altérations d'un gène particulier, notamment la mucoviscidose, la dyskinésie ciliaire primitive et la protéinose alvéolaire congénitale.
À titre d'exemple, la mucoviscidose (CF) est causée par des modifications du gène qui code pour le régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). Cette protéine est importante pour réguler l'équilibre de l'eau et des sels dans les tissus. Lorsque la protéine ne fonctionne pas correctement, il y a une accumulation de mucus épais dans les poumons, ce qui altère leur fonction et rend les patients vulnérables aux infections. L'objectif de la thérapie génique pour traiter des maladies comme la CF est de restaurer la fonction normale de la protéine affectée en modifiant l'ADN des cellules pulmonaires. Comme les cellules pulmonaires se renouvellent continuellement, il pourrait être possible d'éviter de devoir administrer des doses répétées de thérapie génique en ciblant les cellules souches pulmonaires.
Thérapie génique et maladies pulmonaires
La thérapie génique consiste à transférer des séquences génétiques dans des cellules. Cela représente un défi, car l'ADN ne traverse pas facilement les membranes cellulaires. La thérapie génique nécessite donc un vecteur pour transporter le matériel génétique dans la cellule.
Les virus à réplication déficiente (ceux qui ne peuvent pas se multiplier dans les cellules et infecter d'autres cellules environnantes) sont utilisés comme vecteurs, car ils peuvent transporter l'ADN dans les cellules. L'administration de ces vecteurs viraux directement dans les poumons pourrait permettre la modification de l'ADN chez les patients. Cela pourrait impliquer:
- l'ajout d'une copie fonctionnelle du gène au génome
- l'édition génétique (où le gène dysfonctionnel du patient est corrigé).
Une autre approche consiste à combiner les thérapies cellulaires et géniques. Nous pouvons cultiver en grand nombre (multiplier) des cellules souches pulmonaires à partir de poumons humains en laboratoire. Il est donc possible de cultiver des cellules à partir de biopsies de patients, de les infecter avec un virus pour permettre l'expression d'un CFTR sain, puis de réinjecter ces cellules corrigées sous forme de greffe. Les méthodes actuelles de multiplication des cellules pourraient, en théorie, permettre de le faire sur une base individuelle, « par patient ». Cela éviterait les problèmes liés au rejet des tissus du donneur. Le plus difficile, cependant, est de déterminer comment acheminer ces cellules vers le site lésé et si elles seront capables de s'intégrer dans le tissu (greffe) et de le régénérer.
Recherches actuelles
Les scientifiques travaillant dans le domaine de la thérapie génique ont étudié l'utilisation de plusieurs types de virus (notamment les adénovirus, les rétrovirus et les lentivirus) pour transférer l'ADN vers les cellules. Les chercheurs étudient également d'autres approches de transfert génique non virales, notamment des approches biologiques et inorganiques. Celles-ci éviteraient l'utilisation de virus et permettraient potentiellement de transférer des séquences d'ADN beaucoup plus longues vers les cellules cibles. De nombreuses recherches se concentrent également sur la meilleure façon d'acheminer ces vecteurs vers les cellules ; par exemple, si cela pourrait être possible par administration non invasive par aérosol dans le cas de maladies pulmonaires.
En matière de thérapie cellulaire, des progrès considérables ont été réalisés dans deux domaines :
- notre capacité à multiplier les cellules souches pulmonaires pendant une longue période en culture cellulaire
- notre capacité à modifier le génome de ces cellules d'une manière qui pourrait s'avérer thérapeutique à terme.
Par rapport à la peau, où la greffe de peau est possible depuis plusieurs décennies, une question importante reste en suspens dans le domaine pulmonaire : comment transplanter efficacement des cellules cultivées (et génétiquement corrigées) dans les poumons ? De plus, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour s'assurer que ces cellules seront capables de maintenir le tissu pulmonaire pendant toute la durée de vie du patient.
De nombreuses questions restent en suspens en ce qui concerne la transplantation de cellules et de tissus cultivés en laboratoire. Combien de cellules sont nécessaires et quelle est la meilleure voie d'administration ? Les cellules transplantées vont-elles se greffer et survivre ? Ces cellules se comporteront-elles « normalement » après la transplantation ? Seront-elles capables de régénérer les tissus dans un environnement endommagé ?
Outre l'administration de cellules souches exogènes (cellules transplantées dans l'organisme), la stimulation des cellules progénitrices endogènes (celles situées dans l'organisme) a également été proposée comme approche thérapeutique pour favoriser la régénération pulmonaire. Cette approche se heurte à d'autres difficultés. On ignore si les cellules souches endogènes présentes dans les poumons malades sont capables de régénérer efficacement les poumons : ces cellules peuvent déjà être endommagées et l'environnement est également altéré.
Prochaines étapes
[91 % de la population mondiale vit dans des endroits où la qualité de l'air dépasse les limites suggérées par l'OMS. Cela influence considérablement le développement ou l'aggravation de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de l'asthme, de la pneumopathie interstitielle, de l'hypertension pulmonaire ou des infections respiratoires aiguës].
À mesure que les scientifiques améliorent leurs connaissances sur la manière dont les cellules souches pulmonaires humaines contribuent au développement, au maintien et à la régénération des poumons, notre capacité à diriger ces processus à l'aide de nouvelles thérapies s'améliorera.
Le développement de nouveaux modèles est particulièrement nécessaire. Cela permettra aux scientifiques d'étudier les mécanismes impliqués dans la réparation et la régénération, et de découvrir comment favoriser la régénération pulmonaire pour traiter les maladies pulmonaires humaines. De nouveaux modèles animaux et des plateformes ex vivo peuvent fournir une base pour une meilleure compréhension de la physiologie et de la pathologie pulmonaires chez l'homme, et permettre l'étude et la conception de thérapies plus curatives.
Des essais cliniques sont actuellement menés pour le traitement de la mucoviscidose. Ces essais visent à surmonter certaines des difficultés liées à l'introduction d'un gène CFTR fonctionnel dans les cellules (souches) des patients.
Cependant, il reste encore des obstacles importants à surmonter avant que les thérapies cellulaires et géniques puissent être utilisées de manière courante dans le contexte des maladies respiratoires. Des recherches précliniques supplémentaires sont encore nécessaires. Toutefois, des progrès significatifs ont été réalisés en termes de capacité à modifier en toute sécurité la séquence d'ADN des cellules souches pulmonaires. Cela laisse espérer que cette approche pourrait s'avérer viable à long terme pour le traitement des maladies génétiques respiratoires.
Des recherches sont encore nécessaires pour développer des stratégies d'utilisation des thérapies cellulaires dans les poumons déjà endommagés par la maladie. Les scientifiques étudient le potentiel de ces thérapies, en combinaison avec d'autres approches, pour restaurer les structures endommagées et régénérer les tissus afin d'améliorer à nouveau la respiration des patients. En combinaison avec d'autres approches thérapeutiques ciblant les événements pathologiques et visant à restaurer l'architecture pulmonaire et à régénérer les unités alvéolaires fonctionnelles pour la respiration.