L'epidermolisi bollosa (EB) è una malattia genetica che altera il modo in cui le cellule e i tessuti sono tenuti insieme. Esistono varie forme di EB, ma un sintomo comune a tutte è una pelle estremamente fragile, che si lacera facilmente o sviluppa piaghe e vesciche in seguito a sfregamenti, anche leggeri, stress e piccole lesioni. Attualmente non esistono cure per questa patologia, sebbene le ricerche mediche in corso ed alcuni trattamenti attualmente in fase di sperimentazione clinica, abbiano mostrato risultati molto promettenti. Come potrebbe aiutare la terapia genica e cellulare?
Cosa sappiamo?
All forms of EB are caused by mutations in genes, disrupting the coding for proteins important for connecting cells and tissues together. EB Simplex, Junctional EB, Dystrophic EB, and Kindler EB are the four primary types of EB.
EB is relatively rare with an estimated incidence of 1 in every 50,000 live births.
EB visibly affects the skin, but this disorder can also cause complications in other organs, such as blisters and sores in the throat, upper airway and urinary tract. It may result in progressive systemic disease with life-limiting consequences and may lead to aggressive skin cancers.
A cosa stanno lavorando i ricercatori?
Molti nuovi dispositivi, farmaci e trattamenti biologici sono attualmente oggetto di studi clinici. Molti di questi studi sono volti a migliorare la gestione clinica dell' EB. Un numero inferiore di questi mira invece a "correggere" le mutazioni genetiche alla base della patologia.
Le ricerche volte allo sviluppo diterapie geniche potrebbero sfociare nella capacità di ripristinare i geni sani nelle cellule della pelle. Lavorare con le cellule staminali della pelle, ottimizzare le modalità di crescita della pelle in laboratorio e migliorare i metodi di trapianto dei tessuti sono componenti fondamentali per lo sviluppo di terapie geniche di successo per l'EB.
Quali sono le sfide?
Il trattamento di una malattia genetica è molto impegnativo, perché la causa risiede nel DNA della persona. Per poter controbilanciare una mutazione genetica, queste terapie devono o riparare il gene mutato oppure aggiungere nelle cellule una nuova copia funzionale del gene. Non si tratta di un compito semplice. Sia la modifica del DNA cellulare che l'aggiunta di nuovi geni comportano potenziali rischi, come la possibilità di causare lo sviluppo di tumori. I trapianti di cellule e di pelle possono inoltre comportare rischi quali emorragie, infezioni e rigetto del trapianto stesso.
Un'altra sfida è quella di rendere trattamenti complessi, come le terapie geniche, accessibili a chiunque, a costi contenuti.
L'epidermolisi bollosa
L'epidermolisi bollosa (EB) si riferisce a un gruppo di patologie genetiche rare a carico del tessuto connettivo, che rendono la pelle eccessivamente fragile e prona alla formazione di vesciche. Le vesciche possono essere causate dall'attrito della pelle, da piccole lesioni cutanee o dallo svolgimento di attività quotidiane, come sfregarsi e grattarsi.
Possono progredire in piaghe dolorose e ferite aperte. Nelle forme gravi di EB, vesciche e piaghe si sviluppano anche in altri distretti, come la bocca, la gola, lo stomaco, le vie respiratorie superiori e le vie urinarie.
La severità della patologia è altamente variabile. Le forme lievi di EB possono comportare vesciche di minor gravità per tutto il corso della vita, mentre con altre tipologie di EB si presentano sintomi gravi durante i primi anni di vita, che possono migliorare con l'età. Alcune forme gravi di EB possono risultare letali a causa della perdita di grandi quantità di pelle. Altre possono causare cicatrici estese, la fusione delle dita delle mani o dei piedi e altre complicazioni che limitano la vita quotidiana. Alcune forme della malattia possono portare allo sviluppo di tumori della pelle, riducendo così l'aspettativa di vita.
L' EB è una patologia rara. Per questo motivo è difficile stimare il numero totale di persone affette. Secondo DEBRA, un'associazione di beneficenza dedicata all'epidermolisi bollosa, circa 500.000 persone in tutto il mondo potrebbero essere affette da una qualche forma di EB.
Tutti i tipi ereditari di EB sono causati da mutazioni nel DNA dell’individuo affetto. Queste mutazioni alterano uno dei molteplici geni importanti per la codifica di proteine responsabili di collegare tra loro cellule e tessuti. Per questo motivo, l'EB viene anche definita una malattia del "tessuto connettivo". Attualmente ci sono 16 geni nel nostro DNA che sono stati associati allo sviluppo dell' EB ereditaria classica.
Una mutazione genica legata all'EB viene spesso trasmessa dai genitori ai figli. Il nostro DNA contiene due copie di ogni gene (ad eccezione dei geni localizzati sui cromosomi X e Y). Diverse forme di EB richiedono l'eredità di una sola copia di una mutazione genica legata all'EB. Queste sono definite forme di EB a carattere "dominante". Il genitore che trasmette una mutazione genetica dominante legata all'EB ha anch'esso l'EB e i suoi sintomi. Altre forme della patologia richiedono l'eredità di una mutazione genetica associata all’ EB da entrambi i genitori. Queste forme sono chiamate "recessive". Le forme recessive di EB sono spesso una sorpresa per una famiglia, perché nessuno dei due genitori presenta i sintomi della patologia e potrebbero non sapere di essere portatori della mutazione.
La pelle
La pelle è un organo esteso e complesso, che agisce come uno scudo impermeabile per mantenere l'acqua all'interno e i batteri all'esterno. Ci protegge dal vento e dalle intemperie e ci aiuta a regolare la temperatura corporea. È quì che viene sintetizzata la vitamina D. In aggiunta, la pelle contiene un numero enorme di cellule specializzate che ci permettono di percepire la temperatura, la consistenza, la pressione e il dolore. Assumendo che tutto vada secondo i piani, la nostra pelle è fatta per durare a lungo.
I due strati principali della pelle sono l'epidermide (lo strato più esterno) e il derma. I ricercatori suddividono ulteriormente queste due componenti in rivestimenti specifici (o strati) di cellule. Questi strati secondari sono visibili nel diagramma.
L'epidermide è composta principalmente da cellule chiamate cheratinociti. Il nome cheratinociti è dovuto al fatto che producono la cheratina, proteina resistente che costituisce anche i capelli e le unghie. I cheratinociti sono prodotti da cellule staminali della pelle che risiedono nel sottostrato basale dell'epidermide e nei follicoli piliferi del derma. Le cellule staminali della pelle producono costantemente nuovi cheratinociti per sostituire le cellule della pelle, che vengono continuamente perse. In effetti, quasi tutte le cellule dello strato esterno della pelle vengono sostituite ogni 4 o 5 settimane! Questo rende le cellule staminali cutanee molto importanti per mantenere la salute della nostra pelle.
Il derma è lo strato della pelle che contiene i vasi sanguigni, le cellule sensoriali - coinvolte nel tatto, nella percezione della temperatura e del dolore-, le ghiandole sudoripare, i follicoli piliferi e altro. Nonostante nel derma siano presenti molti tipi di cellule diverse, la maggior parte di questo strato è composto da una rete flessibile di fibre connettive e proteine. Questa rete di proteine sostiene la struttura della pelle e tiene tutto al suo posto. Le proteine che formano questa rete sono principalmente il collagene e l'elastina.
Anche il punto di connessione tra l'epidermide e il derma è importante, soprattutto quando si parla di epidermolisi bollosa. Questo punto di giunzione tra i due strati chiamato "membrana basale", è un sottile rivestimento di tessuto connettivo che svolge una funzione fondamentale nel connettere l'epidermide al derma. La membrana basale è costituita principalmente da due tipi di proteine, la laminina e il collagene.
Illustrazione 1: Schema di pelle sana
Le quattro forme principali di epidermolisi bollosa
Esistono quattro forme principali di EB: Epidermolisi Bollosa Simplex (EBS), Epidermolisi Bollosa Giunzionale (JEB), Epidermolisi Bollosa Distrofica (DEB) e Epidermolisi Bollosa di Kindler (KEB). Queste categorie sono comunemente distinguibili in base al punto in cui lo strato esterno della pelle (epidermide) viene a separarsi dal derma (strato inferiore della pelle).
EB Simplex
L'epidermolisi bollosa simplex (EBS) è la forma più comune di EB e rappresenta circa il 70% di tutti i casi. Nell'EBS, la separazione tra epidermide e derma avviene all’interno dello strato basale composto dalle cellule dell'epidermide (Stratum basale), e localizzato appena sopra la membrana basale. L'EBS è prevalentemente ereditata dai genitori come tratto dominante, il che significa che è sufficiente un solo genitore con una mutazione nel gene legato all'EB per trasmettere la patologia. Tale genitore è affetto da EBS e probabilmente presenta (o ha presentato) i sintomi ad essa associati.
La gravità dei sintomi dell'EBS può variare, dalla fragilità della pelle e dalle piccole vesciche su mani e piedi, ai casi in cui si verificano vesciche su tutto il corpo, fino ai sottotipi più gravi. Le forme lievi possono migliorare con l'età, ma la maggior parte degli individui è soggetta a vesciche per tutta l'infanzia e l'età adulta.
EB giunzionale
L'EB giunzionale (JEB) rappresenta circa il 10% dei casi di EB. Nella JEB, la separazione tra epidermide e derma avviene in corrispondenza della membrana basale. La JEB è ereditata dai genitori come tratto recessivo, il che significa che un individuo eredita una mutazione genetica legata alla EB da entrambi i genitori. E’ probabile che i genitori non presentassero alcun sintomo di EB.
Alcune persone affette da JEB presentano una forma di "JEB grave" (precedentemente chiamata JEB generalizzata grave o Herlitz JEB). Le vesciche sono presenti su tutto il corpo, compresi bocca, naso e gola. Queste vesciche impediscono ai neonati di mangiare e respirare correttamente, causando malnutrizione e insufficienza polmonare. Tragicamente, questo sottotipo estremo di JEB è letale e pochissimi bambini affetti da JEB grave vivono oltre i due anni.
L'altro sottotipo principale è quello della "JEB intermedia" (precedentemente chiamata JEB intermedia generalizzata o JEB non-Herlitz). I sintomi di questo gruppo di pazienti sono meno gravi, ma comunque importanti. Si verificano vesciche su tutto il corpo, compresi bocca, naso e gola. Purtroppo, anche questa forma di JEB è di frequente mortale. I soggetti affetti da JEB intermedia possono vivere fino all'età adulta, ma spesso presentano cicatrici molto estese, problemi alle unghie ed ai denti, ed altre complicazioni che limitano la vita quotidiana.
EB distrofica
L'EB distrofica (DEB) rappresenta circa il 20% di tutti i casi di EB. Nella DEB, la separazione tra epidermide ed il derma avviene al di sotto della membrana basale. La DEB può essere ereditata come tratto dominante o recessivo, a seconda della mutazione genica legata all'EB.
La gravità dei sintomi della DEB varia notevolmente. Una caratteristica comune è che le vesciche della DEB portano alla formazione di cicatrici. In molti casi provocati dalla forma dominante di EB sia le vesciche che gli altri sintomi si presentano in forma lieve, consentendo a questi individui di condurre una vita con limitazioni moderate. La maggior parte degli individui affetti dal tipo recessivo di DEB deve invece affrontare molte più difficoltà, poiché le vesciche e le cicatrici sono molto più gravi e vi è una maggiore probabilità di cancro della pelle. Altri sintomi possono essere la deturpazione causata dalle vesciche e delle ferite, la fusione delle dita delle mani e dei piedi, la limitazione dei movimenti articolari e il restringimento dell'esofago (tubo alimentare), che rende difficile la deglutizione.
EB di Kindler
L'epidermolisi bollosa Kindler (KEB) è un raro sottotipo di EB ereditaria, in cui le vesciche possono manifestarsi in diversi strati della pelle. La KEB è una forma recessiva di EB, il che significa che un individuo eredita la mutazione genetica da entrambi i genitori. I sintomi possono variare da lievi a gravi e comprendono fragilità cutanea fin dalla nascita, sensibilità alla luce, scolorimento e ispessimento della pelle. Le malattie delle gengive, le vesciche in bocca e l'intestino infiammato possono compromettere l'alimentazione. I soggetti affetti da KEB hanno inoltre un rischio maggiore di sviluppare il cancro della pelle.
I nostri partner dell'EB Research Network forniscono informazioni sull'epidermolisi bollosa e sulla sua classificazione.
Sebbene tutte le forme di EB presentino come sintomo le vesciche, queste non sono tutte causate dallo stesso problema. L’identità del gene interessato dalla mutazione determina dove, perché ed estensione delle vesciche e del distacco della pelle. Inoltre, stabilisce il tipo di epidermolisi bollosa di una persona.
Attualmente 16 diversi geni presenti nel nostro DNA sono stati associati allo sviluppo dell’epidermolisi bollosa classica. Le mutazioni in questi geni impediscono alle cellule di produrre proteine funzionanti capaci di tenere insieme l'epidermide e il derma. Conoscere il ruolo delle proteine che normalmente tengono insieme la pelle è fondamentale per capire come differiscano la EBS, JEB e DEB. Ci aiuta inoltre a capire perché alcuni tipi di EB siano più gravi di altri e perché un trattamento per un tipo di EB possa non funzionare per altre forme della malattia.
Di seguito sono riassunti i geni coinvolti nelle principali forme di EB, le proteine da questi codificate ed alcuni dettagli sul dove ed il perché si verifichi il distacco della pelle in ciascuno di questi sottotipi.
EB Simplex
Nell'epidermolisi bollosa simplex (EBS) la separazione tra epidermide e derma avviene all'interno delle cellule basali dell'epidermide (Strato basale), appena sopra la membrana basale. Il problema dell’EBS è che le proteine che normalmente assicurano le cellule basali alla membrana basale non sono in grado di attaccarsi correttamente all’impalcatura interna della cellula (il citoscheletro). Questo difetto causa la lacerazione e la rottura delle cellule basali, la parte inferiore delle quali rimane attaccata alla membrana basale.
Le proteine principalmente interessate dalle mutazioni genetiche nella EBS sono le seguenti:
Cheratina di tipo 5 - [Nome del gene: KRT5]
Cheratina di tipo 14 - [Nome del gene: KRT14]
Plectina - [Nome del gene: PLEC1]
Illustrazione 2 : Schema di pelle sana e pelle affetta da epidermolisi bollosa simplex (EBS)
EB giunzionale
Nell’epidermolisi bollosa giunzionale (JEB) la separazione dell'epidermide e del derma avviene al livello della membrana basale, in particolare del sottostrato chiamato "lamina lucida". Questo sottostrato è costituito da proteine che ancorano le cellule basali dell'epidermide al derma. Quando le proteine in questo strato vengono a mancarei o non funzionano, il punto di giunzione della membrana basale affetto non è più in grado di tenere assime il tessuto .
Le proteine più frequentemente interessate damutazioni geniche nel contesto dell’EB giunzionale sono:
Il collagene di tipo XVII (noto anche come BPAG2) – [nome del gene: COL17A1]
L'Integrina α6β4 (subunità alfa 6, beta 4) – [nomi del gene: ITGA6 e ITGB4]
La Laminina-332 (conosciuta anche come Laminina-5) – [nomi del gene: LAMA3, LAMB3 e LAMC2]
Illustrazione 3 : Schema di pelle sana e pelle affetta da epidermolisi bollosa giunzionale (JEB)
EB distrofica
Nell’ epidermolisi bollosa distrofica (DEB) la separazione dell'epidermide e del derma avviene al di sotto della membrana basale. La principale proteina che lega la membrana basale al derma è il collagene di tipo VII. Questa proteina forma fibrille di ancoraggio che si intrecciano tra le proteine strutturali del derma. In assenza del collagene di tipo VII, la membrana basale si stacca facilmente dal derma.
La proteina più frequentemente interessata da una mutazione genetica nella DEB è:
Collagene di tipo VII – [Nome del gene: COL7A1]
Illustrazione 4 : Schema di pelle sana e pelle affetta da epidermolisi bollosa distrofica (DEB)
EB di Kindler (o Sindrome di Kindler)
L’epidermolisi bollosa di kindler (KEB) può interessare diversi e multipleci strati della pelle. Quando la proteina affetta non è prodotta o non funziona appropriatamente, la capacità dei cheratinociti (cellule della pelle) di crescere e dividersi normalmente e di attaccare l'epidermide al derma è compromessa.
La proteina più frequentemente geneticamente mutata nell’EB di kindler è:
Kindlin-1 – [Nome del gene: FERMT1]
Trattamento dell’EB
Attualmente, non sono disponibili terapie in grado di correggere le mutazioni genetiche alla base dell’ dell’EB. I trattamenti si concentrano principalmente sulla prevenzione o l'alleviamento dei sintomi dell'EB. Le misure preventive possono comportare l'uso di bendaggi e imbottiture per ridurre al minimo possibili frizioni, urti etraumi minori della pelle. I trattamenti possono anche mirare a ridurre il pericolo di infezioni e supportare la guarigione di vesciche e piaghe.
Nei casi più gravi di EB, i farmaci possono essere utilizzati per prevenire le infezioni di ferite aperte e piaghe. In aggiunta, è possibile che siano eseguiti interventi chirurgici volti a prevenire la fusione delle dita delle mani e dei piedi o il restringimento della gola e dell'esofago (tubo del cibo).
In casi estremi di EB, è possiblile che i medici decidano di effettuareinnesti cutanei per coprire grosse ferite aperte. L'utilizzo di innesti di pelle da donatori è tuttavia molto raro poichè nella quasi totalità dei casi l’innesto di pelle proveniente dal donatore viene rigettato dal sistema immunitario del paziente, anche nel caso di pazienti e donatori altamente compatibili Pertanto, i medicispesso prediligono l’uso di sostituti cutanei temporanei per coprire grandi ferite aperte. Anche "sostituti biologici della pelle" di nuovo sviluppo stanno diventando sempre più comuni.
Ricerca attuale
Miglioramento della qualità di vita
Attualmente non sono disponibili trattamenti clinici approvati che siano in grado di “agire” direttamente sulle basi biologiche della malattia.Tuttavia, molti gruppi di ricerca, aziende farmaceutiche e aziende di forniture mediche stanno ativamente lavorando allo sviluppo di nuovi prodotti volti a migliorare la gestione dei sintomi dell'EB.
La gamma di prodotti in fase di sviluppo rientranovaria da bende e impacchidi ultima generazione adunguenti e lozioni che facilitano la guarigione della pelle. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici volti a valutare l’efficacia di diversi tipi dibendaggi per ferite e medicinali in forma di creme topiche nell’accellerare il processo di guarigione della pelle di individui affetti da EB.
Nei casi più gravi di EB, è possibile che i medicidebbano gestire grandi ferite aperte. Spesso questo comporta la copertura delle ferite con sostituti sintetici della pelle. Tuttavia, alcune aziende hanno recentemente sviluppato "sostituti biologici della pelle" più avanzati, come Biobrane®, Integra®, Orcel®, Apligraft® ed altri. Questi sostituti avanzati della pelle mirano a migliorare la guarigione delle ferite tramite l’ di reti sintetiche che aiutano le cellule a crescere, proteine normalmente presenti nella pelle e talvolta anche cheratinociti (cellule della pelle) viventi .
Questi sono solo alcuni esempi di come vengono sviluppate nuove tecnologie e prodotti in grado di migliorare notevolmente la qualità della vita delle persone affette da EB.
Produrre "nuova" pelle
La procedura ideale per rettificare un disturbo genetico è quella di correggere o sostituire il gene mutato nel DNA dell’individuo. A questo scopo, i ricercatori stanno lavorando a nuove "terapie geniche".. In anni recenti, ci diversi studi clinici e trattamenti di successo sono stati di successo i. Questi risultati entusiasmanti indicano che queste nuove terapie arriveranno presto. Per la prima volta potrebbero presto esserci trattamenti che agiscono direttamente sulle cause biologiche dell'EB.
Le terapie geniche sono attualmente nelle prime fasi di sviluppo. Nuove scoperte e tecnologie, come ad esempiola tecnica per per alterare il DNA CRISPR-Cas9, stanno accelerando notevolmente il modo in cui il DNA e i geni possono essere modificati nelle cellule. Tuttavia, alterare il DNA delle cellule di un individuo non è un compito semplice. Il processo potrebbe anche comportare seri rischi. Imprevisti nell'aggiunta o la modifica di un gene hanno il potenziale di causare tumori, creare nuove complicazioni e perfino peggiorare le condizioni dell’ individuo. Per questo motivo, gli studi clinici svolgono un ruolo fondamentale nell’identificare i potenziali rischi di nuovi trattamenti e nel dimostrarne la vera efficacia .
In molti casi, l’utilizzo di di terapie geniche vanno di pari passo. Nel case delle terapie geniche per il trattamento dell’EB, i ricercatori mirano a modificare il DNA delle cellule staminali della pelle piuttosto che quello di altri tipi di cellule dell’epidermide. Questo perché l'aggiunta (o la modifica) di un gene spicificatamente nel DNA delle cellule staminali della pelle garantisce che quel gene venga trasmesso a tutte le altre cellule dell'epidermide che esse produrranno . A sua volta ,questo è importante perche’ quasi tutti i cheratinociti nella nostra pelle vengono sostituiti ogni 4-5 settimane. Inoltre, le cellule staminali della pelle si rinnovano continuamente, quindi qualsiasi modifica del DNA introdotta in una cellula staminale ha il potenziale di essere "permanente" (o perlomeno di durare finch le cellule staminali sopravvivono).Diverse terapie per l'EB attualmente in fase di sperimentazione clinica stanno testando metodi per modificare il DNA delle cellule staminali della pelle del paziente cosicchè queste siano in grado di generare "nuova" pelle sana per innesti. Sebbenele tecnologie utilizzate ed alcuni dettagli possano variare a seconda dello studio clinico in questione, l'idea ed approcio generale sono tipicamente gli stessi. Tipicamente, implicano il il prelievo di campioni di pelle dell’individuo affetto da EB e la coltivazione in laboratorio delle cellule da questi ottenute; la speranza è che i campioni contengano cellule staminali della pelle.
Una delle tecniche di modifica del DNA è quindi utilizzata per aggiungere o modificare i geni d’interesse nelle cellule e ripristinare la normale produzione di proteine. Metodi avanzati di coltura cellulare sono quindi utilizzati per crescere in laboratorio nuovi strati di pelle provenienti dalle cellule staminali geneticamente modificate . A seguito, di queste procedure gli strati di pelle ottenuti in laboratorio sono pronti per essere innestati sul paziente. Alcuni degli approcci utilizzati prevedono l'uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), un tipo di cellula staminale che può essere prodotta a partire da qualunque cellula del corpo. Queste cellule possono propagarsi indefinitamente e dare origine a qualsiasi altro tipo di cellula della pelle. Per questo motivo, potrebbero rappresentare una riserva unica di cellule la sostituzione I di tessuti danneggiati. Nonostante negli ultimi anni l’uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sia stato approvato in studi clinici per varie malattie, è possibile che i pazienti che ricevono trapianti di cellule derivate da iPSC abbiano un rischio maggiore di sviluppare tumori .
Questo tipo di terapie richiede molto tempo e lavoro allo scopo di identificare il problema genetico specifico di ciascun paziente afftetto da EB, e di sviluppare un approccio di modifica del DNA su misura. La crescita delle cellule in laboratio richiede diverse settimane i e gli innesti cutanei devono essere eseguiti da chirurghi qualificati . Inoltre le strutture di ricerca e di espansione delle cellule necessarie sono altamente specializzate. Nonostante gli ostacoli, sono stati riportati importanti progressi che vanno a dimostrare la fattibilità di questo approccio. La prossima sezione discute una di queste storie di successo.
Riflettori puntati sulla ricerca europea: una storia di successo
Nel 2017 un gruppo di ricercatori e clinici guidati dal Professor Michele De Luca ha riportatosuccesso nell'utilizzo della terapia genica e di innesti di pelle coltivata in laboratorio per salvare un ragazzo che presentava una mancanza di oltre l'80% della sua pelle. Il ragazzo soffriva di JEB, causata da mutazioni nel gene LAMB3 ereditate da entrambi i genitori. Tutti i trattamenti, compresi diversi approcci estremi, erano falliti e i medici pensavano che il ragazzo avesse poche speranze di sopravvivere. Le autorità governative hanno concesso il permesso per l'"uso compassionevole" di un trattamento preliminare di terapia genica che era stato sperimentato solo in due casi di studioche riguardavano un solo paziente rispettivamente. I genitori del ragazzo hanno anche accettato di provare la procedura, nonostante fossero stati informati che il ragazzo potrebbe non sopravvivere alla procedura stessa.
I ricercatori hanno iniziato raccogliendo campioni di pelle dal ragazzo e coltivando queste cellule in laboratorio. Speravano di ottenere gruppi di cellule che contenessero cellule staminali della pelle. I gruppi di cellule sono stati quindi trattati con un virus per aggiungere una copia funzionale del gene LAMB3 al DNA delle cellule staminali della pelle. Questo processo non corregge la mutazione che il ragazzo aveva nelle sue copie del gene. Piuttosto, aggiunge nuovo DNA con una copia del gene LAMB3 alle cellule staminali della pelle del ragazzo. Questo nuovo gene consente alle cellule di produrre proteine laminina funzionali. Le cellule staminali della pelle con il gene LAMB3 funzionale aggiunto sono state quindi utilizzate per far crescere strati di pelle in laboratorio utilizzando metodi di coltura avanzati. Questo processo richiede diverse settimane. I piccoli pezzi di pelle coltivata in laboratorio sono stati quindi innestati sul ragazzo in due procedure separate con un mese di distanza. Alla fine, il ragazzo è sopravvissuto e vive con una pelle composta da cellule modificate geneticamente sull'80% del suo corpo. I ricercatori hanno esaminato questa pelle e affermano che assomiglia notevolmente a una pelle normale in molti aspetti.
Il successo di questo trattamento è molto entusiasmante; alcuni potrebbero addirittura definirlo miracoloso perché ha superato le aspettative. Purtroppo, trattamenti di terapia genica come questi non sono ancora approvati clinicamente o ampiamente disponibili. È anche importante comprendere che tali terapie geniche devono "correggere" problemi causati da geni specifici mutati. La medicina personalizzata come questa è costosa, richiede strutture specializzate e il lavoro di molte persone. Si spera che trattamenti come questo diventino approvati clinicamente, accessibili dal punto di vista economico e ampiamente disponibili per il trattamento di diverse forme di EB.
Il futuro è promettente. Il successo del caso sopra menzionato, così come i risultati positivi di altri studi, ha portato a diversi nuovi studi clinici. M. De Luca del Centro di Medicina Rigenerativa "Stefano Ferrari" di Modena, Italia, insieme a JW Bauer dell'Ospedale Universitario di Dermatologia di Salisburgo, Austria, sta guidando diversi studi clinici utilizzando procedure simili ma più avanzate per sostituire le mutazioni nei geni COL7A1 e COL17A1 (Studio 1, Studio 2). Ricercatori di altre istituzioni stanno inoltre sviluppando le proprie terapie geniche, come lo studio clinico condotto da Jean Yuh Tang della Stanford University School of Medicine, che mira anche alle mutazioni sottostanti DEB nel gene COL7A1.
Speriamo che la ricerca porti a trattamenti sicuri, efficaci ed accessibili per l'EB.
Altre Approcci Terapeutici
Come affermato nella sezione precedente, la creazione di pelle modificata geneticamente presenta notevoli sfide: il processo è complesso, costoso e rischioso. Inoltre, potrebbero passare anni prima che questo approccio diventi un trattamento realistico.
Queste sfide hanno spinto i ricercatori a pensare ad altri approcci per trattare l'EB che potrebbero essere realizzati più rapidamente, approvati clinicamente e accessibili dal punto di vista finanziario per coloro che ne sono affetti. Questi approcci coinvolgono cellule staminali, farmaci, estratti vegetali e molti altri trattamenti. I seguenti sono solo esempi.
Vengono sviluppate creme e lozioni terapeutiche per contrastare i problemi specifici delle mutazioni dell'EB. Due studi clinici di particolare interesse stanno utilizzando creme che cercano di correggere o sostituire il gene COL7A1, il che aiuterebbe le persone con DEB. Una crema contiene componenti che inducono le cellule della pelle a saltare la mutazione nel gene COL7A1 durante la produzione della proteina collagene VII. L'altra crema contiene particelle virali che inseriscono una copia sana del gene COL7A1 nelle cellule. (Queste particelle virali non possono replicarsi, il che le rende sicure da utilizzare.)
I trapianti di midollo osseo sono tradizionalmente associati alla leucemia e ad altre malattie del sangue e del sistema immunitario. Tuttavia, alcuni gruppi di ricerca stanno esplorando il trattamento dell'EB con trapianti di midollo osseo allogenici, in cui le cellule staminali provengono da donatori sani. Il vantaggio di questo approccio è che i trapianti di midollo osseo sono stati utilizzati con successo per molti anni e la tecnica è stata notevolmente migliorata nel corso del tempo. I risultati preliminari suggeriscono che le cellule staminali sane del midollo osseo (o le cellule prodotte da queste cellule staminali) producono proteine del tessuto connettivo che mancano nella pelle, come il collagene VII nelle persone con DEB. Tuttavia, anche questo approccio ha i suoi limiti, tra cui la necessità di un donatore umano immunologicamente compatibile e attualmente i rischi associati sono elevati.
Un elenco più completo degli studi clinici sull'EB può essere trovato su clinicaltrials.gov. (Si prega di notare che questo sito web pubblico elenca solo studi clinici. Non verifica se gli studi clinici elencati sono sicuri, scientificamente validi o condotti da istituzioni affidabili. Si prega di leggere eventuali avvertenze, consultare fornitori di assistenza sanitaria fidati e informarsi sui rischi e potenziali benefici).
Per saperne di più
Ulteriori informazioni su eurostemcell.org (in italiano):
