Dégénérescence maculaire liée à l'âge : comment la thérapie génique et cellulaire pourrait-elle aider ?

La DMLA « sèche » est la forme la plus courante, représentant environ 85 à 90 % des cas de DMLA. Elle se caractérise par une perte progressive des cellules de la macula, entraînant une détérioration lente de la vision. De petits dépôts jaunâtres de protéines et de lipides, appelés drusen, s'accumulent dans la macula. Ces drusen peuvent perturber le fonctionnement normal des cellules rétiniennes. Aux stades avancés de la DMLA « sèche » (également appelée atrophie géographique), les cellules rétiniennes sont mortes. Cela entraîne une perte importante de la vision centrale.

Bien que moins fréquente, la DMLA « humide » est généralement plus grave. Elle se caractérise par la croissance de vaisseaux sanguins anormaux sous la macula, dans un tissu appelé choroïde. Ce processus est appelé néovascularisation choroïdienne. Ces nouveaux vaisseaux sanguins peuvent fuir et entraîner une perte rapide de la vision. Ce type de DMLA se manifeste souvent par des changements soudains et perceptibles de la vision centrale. Ces changements peuvent inclure l'apparition de taches sombres ou de lignes déformées et ondulées. Il est important de noter que la DMLA « sèche » peut parfois évoluer vers une DMLA « humide » en présence de ces vaisseaux sanguins anormaux. 

La DMLA « humide » est traitée en bloquant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins anormaux. Pour ce faire, on injecte à plusieurs reprises dans l'œil une protéine appelée anti-VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire). Cette protéine réduit la néovascularisation choroïdienne dans la macula. La perte de vision ralentit ou s'arrête complètement. Dans certains cas, lorsque le traitement est administré suffisamment tôt, ces injections peuvent même améliorer la vision. Les chercheurs continuent d'étudier de nouveaux médicaments anti-VEGF et de nouvelles stratégies de traitement. L'objectif est d'améliorer leur efficacité, de réduire la fréquence des traitements et de minimiser les effets secondaires. 

Jusqu'à récemment, il n'existait aucun traitement contre la DMLA « sèche ». Sur la base de nombreuses preuves génétiques démontrant l'importance de la voie du complément dans le développement et la progression de la maladie, plusieurs traitements ont été mis au point pour bloquer l'activité de la voie du complément dans la rétine. Récemment, deux traitements anti-complément, Syfovre (pegcetacopla) et Iverzay (avacincaptad pegol), ont été approuvés par la FDA (mais pas par l'EMA) pour traiter l'atrophie géographique. Des injections mensuelles continues réduisent l'inflammation, ce qui ralentit la propagation de la zone endommagée, sans toutefois améliorer la vision. 

Cependant, ces traitements ne sont pas sans complications. Certains patients ont signalé des cas de vascularite rétinienne occlusive, une affection oculaire grave impliquant une inflammation et une obstruction des vaisseaux sanguins de la rétine. L'EMA a refusé à plusieurs reprises d'autoriser le Syfovre en Europe jusqu'en 2024, invoquant des préoccupations liées à sa faible efficacité et au risque important d'effets indésirables. En 2024, Izervay a retiré sa demande d'autorisation auprès de l'EMA. Bien que cette approche thérapeutique nécessite des recherches supplémentaires, elle pourrait ouvrir la voie à de futurs traitements axés sur la DMLA « sèche ». 

Outre les traitements géniques, cellulaires et pharmacologiques, certains chercheurs explorent l'utilisation d'implants électroniques ou de prothèses visuelles pour contourner la macula endommagée. Ceux-ci stimuleraient les cellules rétiniennes saines restantes, permettant aux personnes atteintes de DMLA avancée de percevoir la lumière et les formes. 

Les scientifiques étudient la possibilité de traiter la DMLA à l'aide de méthodes de transfert de gènes. En théorie, une thérapie génique réussie serait un traitement unique. Cela réduirait la charge thérapeutique des patients qui doivent recevoir des injections répétées. Par exemple, des vecteurs viraux contenant des gènes anti-VEGF pourraient être injectés dans l'œil. Ces cellules modifiées seraient alors capables de produire des niveaux plus élevés d'une protéine qui bloque le VEGF, évitant ainsi la nécessité d'injections continues, tout en réduisant la néovascularisation choroïdienne. 

La thérapie génique modificatrice est également à l'étude pour le traitement de la DMLA sèche, par exemple dans le cadre de l'essai clinique de phase 1/2 ArMaDa, qui évalue la sécurité et l'efficacité d'une étude à doses croissantes pour l'administration par AAV du gène RORA (récepteur alpha orphelin apparenté aux rétinoïdes) dans la rétine après injection sous-rétinienne. Le RORA a démontré sa capacité à améliorer le métabolisme lipidique, à réduire le stress oxydatif et à inhiber l'activité de la voie du complément dans des études menées à la fois sur des cellules rétiniennes en laboratoire et sur des modèles animaux. Le ciblage de ces voies pourrait améliorer la santé des cellules rétiniennes et ralentir la progression de la DMLA sèche. 

L'une des caractéristiques de la DMLA est la perturbation et la perte d'une couche cellulaire spécifique appelée épithélium pigmentaire rétinien, qui est importante pour le maintien d'une rétine saine. Lorsque cette couche ne fonctionne pas de manière optimale, les photorécepteurs de l'œil qui captent la lumière cessent de fonctionner correctement, ce qui entraîne une perte importante de la vision. Les cellules souches sont prometteuses pour traiter ou ralentir la progression de cette maladie en remplaçant les cellules rétiniennes endommagées ou en fournissant des facteurs protecteurs. Au cours des deux dernières décennies, des efforts considérables ont été consacrés à la mise au point de techniques permettant de générer des cellules rétiniennes spécialisées à partir de cellules souches afin de les transplanter dans la macula pour restaurer la vision perdue.