La vue est sans doute l'un de nos sens les plus importants. Nous en dépendons pour nous orienter facilement dans notre environnement. La perte de la vue peut avoir un impact considérable sur la vie d'une personne, mais de nombreux troubles causant la cécité sont actuellement difficiles, voire impossibles à traiter. Les chercheurs utilisent désormais la technologie des cellules souches pour explorer de nouvelles approches thérapeutiques possibles contre la perte de la vue.
Que savons-nous ?
Les traitements de la plupart des troubles causant une perte de vision sont difficiles, voire impossibles.
Les cellules spécialisées de l'œil remplissent des fonctions spécifiques. Elles permettent notamment de focaliser la lumière et de la transformer en signaux qui sont ensuite envoyés au cerveau. L'œil contient plusieurs types de cellules souches qui remplacent en permanence ces cellules spécialisées lorsqu'elles s'usent ou sont endommagées.
Holoclar® est actuellement le seul traitement à base de cellules souches cliniquement approuvé pour les yeux. Ce traitement permet de restaurer la vision des patients dont la cornée, la partie transparente et externe de l'œil, est endommagée. Il consiste à transplanter des cellules souches limbiques cultivées en laboratoire dans les zones de l'œil qui en sont dépourvues.
Sur quoi travaillent les chercheurs ?
Holoclar® ne fonctionne que si les patients ont encore quelques cellules souches limbiques dans leurs yeux que les laboratoires cliniques peuvent cultiver. De nouvelles méthodes de fabrication de cellules limbiques à partir de cellules souches pluripotentes sont en cours de développement pour les patients qui n'ont plus aucune cellule souche limbique.
Les chercheurs étudient comment la transplantation de cellules pigmentaires rétiniennes fabriquées à partir de cellules souches pluripotentes pourrait prévenir la perte de vision chez les patients atteints de maladies telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Pour les cas de DMLA plus avancés, les chercheurs travaillent à la création de cellules sensibles à la lumière en vue d'une transplantation.
Les chercheurs utilisent également des cellules souches pour étudier de nombreux aspects de l'œil, tels que son développement, les causes des maladies oculaires et leur traitement.
Quels sont les défis à relever ?
De nombreuses maladies qui causent la cécité et la détérioration de la vision ne sont toujours pas traitables. Les chercheurs s'efforcent de comprendre les causes de ces maladies, les autres types de cellules souches présentes dans l'œil et comment les cellules souches pourraient être utilisées pour réparer, voire restaurer la vision des patients. Bon nombre de ces études en sont encore à leurs débuts. Il a fallu plus de vingt ans pour mettre au point Holoclar®, un traitement sûr et efficace. Les recherches et découvertes actuelles prendront du temps avant de déboucher sur des traitements sûrs et fiables pour d'autres types de cécité.
Thérapies cellulaires et géniques : voies vers le traitement de la cécité
Saviez-vous que certaines personnes peuvent voir une gamme de couleurs plus large en raison d'une mutation génétique rare ? Cette condition, connue sous le nom de tétrachromatie, permet aux individus de posséder un type supplémentaire de cellules coniques dans leurs yeux, leur offrant une perception des couleurs améliorée au-delà de la gamme normale perçue par la plupart des gens.
Les maladies oculaires sont un large éventail d'affections qui affectent la vision. Elles comprennent la myopie, l'hypermétropie, la cataracte, le glaucome et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). La thérapie par cellules souches est prometteuse pour restaurer la vision en remplaçant les cellules endommagées ou perdues dans l'œil.
Les cellules souches peuvent potentiellement se différencier en cellules spécialisées de l'œil, telles que les photorécepteurs ou les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR). En transplantant ces cellules, les chercheurs visent à réparer ou à régénérer les tissus endommagés et à préserver la vue.
Des recherches et des essais cliniques se poursuivent afin d'explorer le potentiel des thérapies à base de cellules souches pour diverses maladies oculaires. À l'heure actuelle, il n'existe qu'un seul traitement par cellules souches approuvé pour les troubles de la vision : Holoclar®, qui utilise des cellules souches de l'œil pour réparer les lésions cornéennes.
À propos de l'œil
L'œil est l'organe qui nous permet de voir le monde qui nous entoure. Il détecte la lumière provenant de l'environnement et transmet les informations qu'il a détectées au cerveau.
L'œil est un organe très complexe composé de multiples éléments spécialisés, un peu comme un appareil photo électronique. Ces éléments, ou tissus, sont constitués de plusieurs types de cellules. Chaque type de cellule a une fonction spécifique, qui permet aux tissus de remplir leurs rôles spécialisés.
L'œil est un organe complexe composé de plusieurs couches de différents types de cellules. Les principales parties de l'œil sont les suivantes:
La cornée
« fenêtre » transparente à l'avant de l'œil. Elle agit comme une couche protectrice externe et aide à focaliser la lumière entrante sur la rétine.
Le cristallin
structure transparente et flexible située derrière l'iris (partie colorée de l'œil). Elle agit comme l'objectif d'un appareil photo en focalisant la lumière qui pénètre dans l'œil.
Rétine
« circuit électrique » situé à l'arrière de l'œil, responsable de la vision. Il s'agit de la partie la plus complexe de l'œil. Elle est composée de plusieurs types de cellules ayant des rôles spécifiques. Parmi celles-ci, on trouve les cellules photoréceptrices, qui détectent la lumière entrant dans l'œil et produisent un signal électrique en réponse.
Nerf optique
« fil » biologique qui relie l'œil au cerveau. Il est chargé de transmettre le signal électrique produit par les photorécepteurs de la rétine au cerveau. Le cerveau interprète ensuite ce signal pour nous donner une image de notre environnement. Le nerf optique est étroitement lié à la rétine.
Épithélium pigmentaire rétinien
feuille de cellules noires située sous la rétine. Cette feuille soutient la rétine et joue plusieurs rôles importants, notamment le traitement des nutriments et l'élimination des déchets.
Les troubles ou maladies oculaires surviennent lorsqu'un ou plusieurs de ces composants sont endommagés ou ne fonctionnent plus correctement. Différents troubles se développent en fonction du ou des composants défectueux. La difficulté dans le traitement de ces problèmes réside dans le fait qu'il n'est pas facile d'obtenir de nouveaux composants biologiques pour l'œil. C'est là que la technologie des cellules souches peut s'avérer utile. Les cellules souches peuvent servir de source de nouvelles cellules spécialisées saines et peuvent permettre de remplacer les cellules endommagées de l'œil. Il existe plusieurs types de cellules souches qui peuvent être utilisées de différentes manières, en fonction du trouble spécifique. Sur quoi se concentrent donc les recherches actuelles?
Réparation de la cornée
Les cellules qui composent la cornée (la partie transparente de l'œil) sont constamment endommagées par le clignement des yeux et l'exposition au monde extérieur. Pour réparer ces dommages, nous disposons d'un petit nombre de cellules souches situées à la périphérie de la cornée, appelées cellules souches limbiques. Elles sont chargées de fabriquer de nouvelles cellules cornéennes pour remplacer celles qui sont endommagées. Si ces cellules souches sont perdues à la suite d'une blessure ou d'une maladie, la cornée ne peut plus être réparée. Cela affecte la capacité de la lumière à pénétrer dans l'œil, entraînant une perte importante de la vision.
Après de nombreuses années de recherches minutieuses, les scientifiques ont mis au point une technique qui utilise les cellules souches limbiques pour réparer la cornée. Ces cellules sont prélevées sur l'œil d'un donneur sain ou sur une zone de l'œil du patient qui contient encore des cellules limbiques saines. Elles sont ensuite cultivées en grand nombre en laboratoire, puis transplantées dans l'œil endommagé.
Des essais cliniques ont montré que la greffe de cellules souches limbiques provenant d'un œil sain permettait de réparer la cornée et de restaurer définitivement la vision. Afin d'éviter tout rejet immunitaire, ce traitement ne fonctionne que si le patient dispose d'une partie saine du limbe à partir de laquelle prélever les cellules souches limbiques.
Réparation de la cornée : actuellement, Holoclar est le seul traitement à base de cellules souches pour les yeux dont l'efficacité a été prouvée lors d'essais cliniques.
À l'heure actuelle, il s'agit du seul traitement à base de cellules souches disponible pour les yeux dont l'efficacité a été prouvée par des essais cliniques. En 2015, la Commission européenne a autorisé (après approbation de l'Agence européenne des médicaments) la commercialisation auprès des professionnels de santé d'un produit de thérapie avancée (ATMP) contenant des cellules souches limbiques. Il s'agit de la dernière étape du processus de transfert clinique qui suit la réussite des essais cliniques. La thérapie combinée génique et cellulaire, appelée Holoclar®, s'appuie sur plus de vingt ans d'excellence dans la recherche, menée par une équipe de scientifiques de renommée internationale dans le domaine de la biologie des cellules souches épithéliales. Elle est produite dans des installations certifiées GMP (Good Manufacturing Practice) conformément à la législation européenne, par une société dérivée d'une université italienne appelée Holostem Terapie Avanzate S.r.l et commercialisée par Chiesi Farmaceutici S.p.a.
Holoclar® est une approche personnalisée et régénérative pour traiter la déficience en cellules souches limbiques. Il est essentiel de consulter un ophtalmologiste ou un spécialiste de la cornée afin de déterminer si cette thérapie est adaptée.
Si les cornées des deux yeux sont gravement lésées (déficience limbique bilatérale), cette thérapie ne fonctionnera pas. En effet, il n'y a alors plus de cellules souches limbiques résiduelles à prélever.
Les chercheurs étudient actuellement la possibilité d'utiliser une approche différente. Cette approche consiste à utiliser des cellules souches embryonnaires, des cellules souches pluripotentes induites (iPS) ou des cellules souches de la muqueuse buccale (provenant de la peau à l'intérieur de la bouche) pour créer de nouvelles cellules souches limbiques en laboratoire. Cela pourrait éviter le recours à une chirurgie complexe pour prélever des cellules souches limbiques. Cela pourrait également fournir une source théoriquement illimitée de cellules souches limbiques pour les patients qui en ont besoin.
Dystrophie rétinienne
La dystrophie rétinienne est un groupe de maladies génétiques qui endommagent la membrane sensible à la lumière située à l'arrière de l'œil (la rétine). Les cellules sensibles à la lumière (photorécepteurs) sont endommagées dans ces maladies. Cela empêche la conversion de la lumière en signaux électriques, ce qui signifie que les informations visuelles ne sont pas transmises au cerveau. Ces affections, telles que la rétinite pigmentaire, la dystrophie des cônes et des bâtonnets et la dystrophie maculaire, s'aggravent souvent avec le temps. Cela entraîne une perte progressive de la vision.
Les dystrophies rétiniennes sont causées par des mutations génétiques qui se transmettent selon différents schémas. Bien qu'il n'existe aucun remède pour la plupart de ces affections, les recherches actuelles visent à ralentir la progression de la maladie et à restaurer la fonction oculaire grâce à des traitements tels que la thérapie génique et les thérapies cellulaires. Un diagnostic précoce et une surveillance sont importants pour prendre en charge les dystrophies rétiniennes.
Une thérapie génique, Luxturna (autorisée par l'EMA en Europe en 2018), cible un gène spécifique (RPE65). Les mutations de ce gène sont responsables de la rétinite pigmentaire et de l'amaurose congénitale de Leber. L'un des défis qui restent à relever pour cette thérapie est qu'elle ne peut être utilisée que lorsqu'il reste encore un nombre suffisant de cellules saines dans la rétine.
Remplacement des cellules pigmentaires de l'épithélium rétinien
Les cellules pigmentaires de l'épithélium rétinien (RPE) ont plusieurs fonctions importantes. Elles ont notamment pour rôle de protéger la rétine adjacente. Si les cellules RPE cessent de fonctionner correctement en raison de lésions ou d'une maladie, certaines parties de la rétine meurent. La rétine étant responsable de la détection de la lumière, cela entraîne l'apparition de la cécité. Les cellules RPE peuvent être endommagées par diverses maladies, telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la rétinite pigmentaire et l'amaurose congénitale de Leber, entre autres.
Une façon de traiter ces maladies serait de remplacer les cellules RPE endommagées par des cellules saines transplantées. Malheureusement, il n'est pas possible de prélever des cellules RPE saines chez des donneurs. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver une autre source de cellules pour la transplantation.
La transplantation pionnière de cellules RPE humaines fœtales dans les yeux de patients atteints de DMLA a débuté en 1997. Ces dernières années, les scientifiques ont réussi à produire de nouvelles cellules RPE en laboratoire, à partir de cellules souches embryonnaires et de cellules iPS. Plusieurs de ces études en sont aux premiers stades des essais cliniques (essais de phase 1/phase 2). Cela signifie que des efforts considérables sont déployés pour établir la sécurité, puis l'efficacité, des cellules RPE dérivées de cellules souches pluripotentes.
L'un de ces essais s'est concentré sur la sécurité des cellules RPE dérivées de cellules souches embryonnaires pour les patients atteints de dystrophie maculaire de Stargardt et de DMLA. Les résultats de l'essai, publiés en 2014, ont démontré que ce traitement était sûr. Ils ont également montré la prise de greffe des cellules RPE transplantées (intégration des cellules transplantées dans les tissus des patients). Cependant, certains participants ont présenté des effets secondaires indésirables liés à l'immunosuppression nécessaire et à la procédure de transplantation elle-même. Plusieurs patients ont également signalé une amélioration de leur vision, même si ce n'était pas l'objectif de cet essai. (À ce stade, l'objectif final est de déterminer la sécurité).
Une autre étude réalisée en 2015 a également utilisé un patch de cellules RPE issues de cellules souches embryonnaires humaines pour traiter des patients atteints de DMLA. Les deux patients inclus dans l'essai ont signalé une amélioration significative de leur vision.
Le Dr Masayo Takahashi a lancé en 2014 la première étude clinique au monde sur des cellules RPE issues de cellules iPS. Ce traitement a été testé sur un seul patient atteint de DMLA. L'étude a montré que les cellules s'intégraient dans les tissus du patient sans effets indésirables.
Il existe plusieurs autres essais cliniques à un stade précoce utilisant des cellules souches pluripotentes. Tous ces essais portent sur un petit nombre de participants. Ces essais portent sur des traitements pour les deux types de DMLA (sèche et humide), ainsi que sur la dégénérescence maculaire de Stargardt. D'autres essais cliniques étudient d'autres thérapies cellulaires et leurs avantages, comme l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses.
L'un des principaux défis de la thérapie de remplacement cellulaire pour les dystrophies rétiniennes est que, à mesure que la maladie progresse, les greffes sont moins efficaces. Le remplacement des cellules RPE endommagées ne sera efficace que chez les patients qui ont encore au moins une partie de la rétine fonctionnelle, et donc un certain niveau de vision. Cela signifie que cette intervention doit avoir lieu aux premiers stades de la maladie. En effet, les cellules RPE ne sont pas directement responsables de la « vision », mais elles soutiennent la rétine qui permet de voir. Dans ce type de maladie, la perte de la vue survient lorsque la rétine commence à se dégénérer parce que les cellules RPE ne remplissent plus correctement leur fonction. Cela signifie que les cellules RPE doivent être remplacées à temps pour pouvoir soutenir une rétine encore fonctionnelle. Les scientifiques espèrent que la transplantation de nouvelles cellules RPE permettra alors de stopper définitivement la perte de vision et, dans certains cas, d'améliorer la vision..
Remplacement des cellules pigmentaires de l'épithélium rétinien: Des techniques de culture de cellules à des fins thérapeutiques sont actuellement étudiées et testées dans le cadre d'essais cliniques préliminaires visant à évaluer leur innocuité.
Remplacement des cellules rétiniennes
Lorsque la vision se détériore avec le temps, le problème provient souvent d'un dysfonctionnement des circuits rétiniens. Différents troubles apparaissent lorsque des cellules spécialisées du circuit cessent de fonctionner correctement ou meurent. Bien que la rétine soit plus complexe que les autres composants de l'œil, les scientifiques espèrent trouver une source de nouvelles cellules rétiniennes. Cela pourrait leur permettre de remplacer les cellules endommagées ou mourantes afin de réparer la rétine. En outre, cette approche pourrait également contribuer à réparer les lésions causées au nerf optique.
Les scientifiques se sont tournés vers la technologie des cellules souches pour trouver des cellules de remplacement. Plusieurs études ont montré que les cellules souches embryonnaires et les cellules iPS peuvent être transformées en différents types de cellules rétiniennes en laboratoire.
Dans l'œil, certaines cellules rétiniennes (les cellules gliales de Müller) peuvent favoriser la régénération des tissus endommagés de la rétine. Cependant, cela n'est vrai que chez certains animaux (comme le poisson zèbre) et ne s'applique pas aux mammifères. Ces dernières années, des efforts ont été déployés pour étudier une nouvelle technique appelée fusion cellulaire in vivo. Elle consiste à fusionner des cellules gliales de Müller avec des cellules souches adultes afin de former un type de cellule hybride. Ces cellules hybrides ont donné des résultats prometteurs en termes de capacité à se différencier en d'autres types de cellules rétiniennes. Les scientifiques étudient actuellement si ces cellules pourraient être utilisées pour réparer la rétine endommagée.
La greffe de cellules RPE ne peut être utilisée que chez les patients qui ont encore des cellules rétiniennes fonctionnelles. Cependant, est-il possible que la réparation directe de la rétine puisse être utilisée pour traiter les patients qui ont déjà perdu la vue ? Ces technologies pourraient permettre de restaurer leur vision dans une certaine mesure. Cela donne de l'espoir aux patients atteints de troubles tels que la dégénérescence maculaire liée à l'âge à un stade avancé, où les cellules photoréceptrices sensibles à la lumière de la rétine ont déjà été complètement détruites. Ce type de recherche pourrait également déboucher sur de nouveaux traitements pour les personnes souffrant de maladies rétiniennes telles que la rétinite pigmentaire et le glaucome.
Pour la réparation directe de la rétine, les scientifiques s'efforcent de différencier les cellules souches en photorécepteurs fonctionnels. Ces cellules pourraient être transplantées dans la rétine afin de la reconstituer avec de nouveaux photorécepteurs, dans le but de restaurer la fonction visuelle. Plusieurs techniques différentes pour ce type de greffe sont à l'étude, notamment :
la greffe d'une rétine de pleine épaisseur
la greffe de « feuilles » de cellules photoréceptrices
la greffe de cellules en suspension dans un milieu de culture liquide (soit des cellules photoréceptrices, soit des cellules capables de se différencier en photorécepteurs)
L'un des aspects intéressants des greffes de photorécepteurs est le « transfert de matière ». Il s'agit du transfert de matière biologique, telle que des protéines, des cellules donneuses du greffon vers les photorécepteurs restants de l'hôte. Au lieu de s'intégrer véritablement à la rétine, ces cellules fusionnent avec les photorécepteurs existants. Ces cellules fusionnées pourraient potentiellement restaurer une partie de la fonction visuelle en « sauvant » les photorécepteurs restants du patient.
Plusieurs études précliniques portant sur ces techniques sont en cours. Il faudra plusieurs années avant de connaître les résultats de ces études. Ces premiers efforts en matière de thérapie de remplacement des photorécepteurs permettront d'évaluer leur innocuité et leur tolérance chez les patients.
Bien que les preuves d'une amélioration de la vision chez les modèles animaux soient encourageantes, cette recherche en est encore à ses débuts. Plusieurs défis restent à relever, notamment
l'amélioration des techniques de sélection et de culture de types spécifiques de cellules rétiniennes
l'amélioration de la survie des cellules
le développement de techniques permettant d'acheminer les cellules vers la zone cible
Évaluation des risques (tels que le risque de formation de tumeurs par des cellules souches indifférenciées ou des cellules progénitrices prolifiques)
Défis actuels
Les défis qui restent à relever dans le domaine de la thérapie génique et cellulaire pour les maladies oculaires sont les suivants :
l'administration précise des traitements dans une région spécifique, tout en évitant les effets dans d'autres régions
éviter de déclencher une réponse immunitaire aux cellules transplantées et évaluer de manière appropriée la sécurité et l'efficacité
garantir que les effets souhaités des nouveaux traitements durent longtemps
Augmenter la production tout en maintenant la qualité et l'accessibilité financière
Garantir l'accès à ces thérapies pour tous les patients
Malgré ces défis, la recherche et les progrès technologiques se poursuivent, nous rapprochant de traitements efficaces contre les maladies oculaires.
La collaboration entre les chercheurs, les professionnels de santé, les organismes de réglementation et l'industrie est essentielle pour surmonter ces défis et rendre ces nouvelles thérapies plus accessibles et plus efficaces pour les patients atteints de maladies oculaires.
Prochaines étapes
Les premières études sont en cours pour évaluer la sécurité et l'efficacité de la transplantation de cellules souches et de cellules progénitrices dans l'œil. D'autres obstacles doivent être surmontés, notamment
l'amélioration des protocoles de culture sélective de certains types de cellules
la compréhension et la gestion du rejet immunitaire des greffes
la compréhension du développement de la rétine humaine afin de comprendre pleinement les causes de ces maladies et les processus nécessaires à la régénération de tissus sains
Bien que des défis restent à relever, l'avenir de la thérapie par cellules souches pour les troubles visuels est prometteur. Elle pourrait révolutionner les options de traitement et apporter un nouvel espoir aux personnes atteintes de déficiences visuelles.
