Lésions de la moelle épinière : comment les thérapies géniques et cellulaires pourraient-elles aider ?

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La moelle épinière transmet les informations entre le cerveau et le reste du corps. Les lésions de la moelle épinière, qui touchent actuellement quelque 333 000 Européens, peuvent entraîner une paralysie. Les lésions de la moelle épinière peuvent se manifester de différentes manières, selon la région de la colonne vertébrale touchée. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace. Les techniques de thérapie génique et cellulaire pourraient-elles aider ?

Que savons-nous ?

La moelle épinière est un ensemble de millions de cellules nerveuses (neurones) et de leurs fibres (axones) situées à l'intérieur de notre colonne vertébrale, qui envoie des signaux vers et depuis le cerveau. Les lésions de ce tissu important et délicat sont souvent permanentes et peuvent entraîner une paralysie.

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour restaurer la fonction de la moelle épinière.

Cependant, plusieurs études cliniques testent la sécurité et l'efficacité des cellules souches et des techniques de génie génétique comme traitements. Ces traitements visent à restaurer au moins partiellement la fonction de la moelle épinière. Plusieurs études ont donné des résultats prometteurs, mais les résultats définitifs ne sont pas encore connus.

Sur quoi les chercheurs travaillent-ils ?

L'inflammation et les toxines libérées par les cellules endommagées au niveau du site de la lésion médullaire causent souvent des dommages supplémentaires (lésion secondaire) aux cellules environnantes. Les chercheurs développent des traitements qui réduisent l'inflammation et absorbent les toxines et les radicaux libres afin de minimiser les dommages supplémentaires.

Les lésions de la moelle épinière endommagent souvent les neurones et les cellules de soutien qui les enveloppent et les isolent. L'endommagement des cellules de soutien peut entraîner le dysfonctionnement ou la mort de neurones qui seraient autrement fonctionnels. Les chercheurs étudient comment les techniques de médecine régénérative pourraient être utilisées pour restaurer ou améliorer la fonction des neurones et de leurs cellules de soutien afin d'améliorer considérablement les chances de récupération fonctionnelle des patients.

Quels sont les défis à relever ?

L'objectif principal des approches de médecine régénérative est de reconnecter la moelle épinière lésée en transplantant des cellules nerveuses et des cellules de soutien. Cependant, la moelle épinière est un tissu très organisé et complexe. La reconnexion précise de la moelle épinière lésée par la transplantation de cellules souches afin de restaurer sa fonction représente un défi considérable.

On pense que les traitements à base de cellules souches pour la moelle épinière sont plus efficaces s'ils sont administrés dans les jours qui suivent la lésion. La cicatrisation au niveau du site de la lésion et la diminution de la réponse régénérative des cellules nerveuses lésées peuvent nuire à l'efficacité du traitement.

On ne sait pas encore dans quelle mesure les traitements actuellement à l'étude dans le cadre d'essais cliniques permettent de restaurer les fonctions.

À propos de la moelle épinière

La moelle épinière contient des millions de fibres nerveuses et de cellules qui permettent la communication entre le cerveau et le reste du corps. Cette communication nous permet de bouger notre corps et de faire des choses comme nous asseoir, courir, aller aux toilettes et respirer. Ce tissu délicat est enfermé et protégé par les vertèbres dures de la colonne vertébrale. Ensemble, le cerveau et la moelle épinière forment le système nerveux central (SNC) du corps.

Comment fonctionne la moelle épinière ?

Le principal type de cellule présent dans la moelle épinière, le neurone, transmet des informations vers le haut et vers le bas de la moelle épinière sous forme de signaux électriques. Un axone (également appelé fibre nerveuse) est une longue projection mince d'un neurone qui conduit ces signaux loin du corps cellulaire du neurone. Chaque neurone ne possède qu'un seul axone. Un axone peut être aussi long que la moelle épinière entière, soit jusqu'à 45 cm chez un adulte.

Les axones qui transportent les messages vers le bas de la moelle épinière (loin du cerveau) sont appelés axones moteurs. Ils contrôlent les muscles des organes internes (tels que le cœur, l'estomac, les intestins) et ceux des jambes et des bras. Ils aident également à réguler la pression artérielle, la température corporelle et la réponse du corps au stress.

Les axones qui remontent la moelle épinière (vers le cerveau) transportent les informations sensorielles provenant de la peau, des articulations et des muscles (toucher, douleur, température) et des organes internes (tels que le cœur et les poumons). Ce sont les axones sensoriels.

Les neurones de la moelle épinière ont également besoin du soutien d'autres types de cellules. Par exemple, les cellules appelées oligodendrocytes augmentent la vitesse et l'efficacité de la transmission électrique des axones en formant de la myéline, des structures qui enveloppent et isolent l'axone.

Diagram of neuron, showing cell body, axon, and direction of information travel — Les neurones transmettent des informations entre le système nerveux central (SNC) et d'autres parties du corps.

Que se passe-t-il lorsque la moelle épinière est lésée ?

Les lésions de la moelle épinière sont des affections dévastatrices et invalidantes qui touchent des personnes partout dans le monde, en particulier les jeunes adultes. Elles sont associées à de lourds fardeaux physiques, psychologiques, sociaux et économiques pour les patients et leurs familles. Pour mettre au point des traitements efficaces contre les lésions de la moelle épinière, nous devons comprendre précisément les principaux événements qui suivent la lésion et la manière dont ces événements interagissent.

Diagram comparing damaged and healthy nerve — **Une lésion de la moelle épinière affecte à la fois les neurones et la gaine de myéline qui isole les axones**

Spinal cord injuries generally involve two broad chronological phases. These are phases relate to the primary and secondary

Diagram showing the different sections of the spine — La colonne vertébrale comporte différentes sections. Le niveau de paralysie dépend de l'emplacement de la lésion.

Les lésions primaires comprennent le cisaillement, la lacération et l'étirement aigu. Les événements d'accélération-décélération (tels que le coup du lapin) peuvent également causer des lésions médullaires, mais ceux-ci entraînent très rarement une rupture complète de la moelle épinière.

Au niveau cellulaire, les axones sont écrasés et déchirés. Les oligodendrocytes, les cellules qui composent la gaine de myéline isolante autour des axones, commencent à mourir. Les axones exposés commencent à se dégénérer. Cela perturbe les connexions neuronales et le flux d'informations le long de la moelle épinière.

Le corps ne peut pas régénérer les fibres nerveuses écrasées ni remplacer les cellules détruites par les lésions de la moelle épinière. C'est pourquoi ces lésions entraînent souvent des troubles permanents du mouvement et de la sensibilité. De nombreuses lésions de la moelle épinière entraînent une paralysie et une perte de sensibilité chez les patients à partir du niveau de la lésion. Les lésions situées haut dans le cou (comme celle subie par l'acteur Christopher Reeve, interprète de Superman) paralysent tout le corps, y compris les bras et les épaules. Un niveau de lésion courant se situe juste en dessous des côtes, ce qui entraîne un fonctionnement normal des bras mais une paralysie des jambes. Selon la localisation et l'étendue de la lésion, les patients peuvent souffrir d'une paralysie complète ou incomplète, ainsi que d'une perte du contrôle moteur, de la sensibilité, de la fonction sexuelle et du contrôle intestinal.

La gravité de la lésion neurologique, le niveau de la lésion et la présence d'une zone de préservation partielle de la moelle épinière (c'est-à-dire où la moelle épinière n'a pas été sectionnée) sont des facteurs prédictifs reconnus de la récupération et de la survie après une lésion de la moelle épinière. La présence d'axones épargnés traversant le site de la lésion offre un grand potentiel thérapeutique ; c'est la base de plusieurs stratégies thérapeutiques émergentes.

How are spinal cord injuries treated now?

In recent decades, scientists have made many important advances in understanding spinal cord injuries. Despite this, almost all therapies which have shown promise in preclinical studies have failed to translate into clinically effective treatments for repairing the damaged tissue.

Medical care immediately after the injury – including immobilising and bracing to stabilise the spine - can help to minimise the damage to nerve cells. Rehabilitation therapies can help patients regain physical and emotional independence.

How could gene and cell therapies help?

How could stem cells contribute to spinal cord repair?

A spinal cord injury is complex, involving different kinds of damage to different types of cells. The environment of the spinal cord changes drastically during the first few weeks after injury. Immune cells flow in, toxic substances are released from damaged tissue, and a scar is formed. A combination of therapies is needed, acting at the appropriate time-point and on the correct targets.

Studies in animals have shown that a transplantation of stem cells or stem cell-derived cells may contribute to spinal cord repair by:

Replacing the nerve cells that have died as a result of the injury;
Acting as a neuronal relay across the injury to re-connect injured spinal cord
Generating new supporting cells that will re-form the insulating nerve sheath (myelin)
Protecting the cells at the injury site from further damage by releasing protective substances, such as growth factors, and soaking up toxins which are released into the spinal cord shortly after injury.
Preventing spread of the injury by suppressing the damaging inflammation that can occur after injury

Different cell types, including stem cells, have been tested in these studies. These studies have used stem from a variety of sources, including brain tissue, the lining of the nasal cavity, tooth pulp, and embryonic stem cells. These studies have mostly been conducted in rat models of spinal cord injuries. None of these studies have yet produced more than a partial recovery of function; however, it is an active area of research, and several different types of stem cell are being tested and modified.

Current research

Clinical trials using neural stem cells

Allogeneic (donated by another individual) neural stem cells are being investigate for their potential in treating spinal cord injuries. Several clinical trials have examined, and continue to investigate, the use of human neural stem cells for spinal cord injuries. These trials injuect neural stem cells dircetly into the spinal cord with the goal the the cells with help re-establish some of the connections between neurons, and create the necessary cells to support both the old and new neurons.

In December 2010 the Swiss regulatory agency for therapeutic products approved a PhaseI/II clinical trial on chronic spinal cord injury at the Balgrist University Hospital in Zurich, Switzerland. This study was sponsored by StemCell Inc. The trial used specific stem cells derived from human brain tissue (neural stem cell or NSCs), which can make any of the three major kinds of neural cells found in the central nervous system. The trial was based on evidence that oligodendrocyte cells were replaced after transplanting human NSCs into a particular mouse model for spinal cord injuries.

For the trial, human NSCs (these specific cells were called Human Central Nervous System Stem Cells or HuCNS-SC) were directly implanted into the spinal cord of patients with complete and incomplete chronic thoracic spinal cord injuries. This trial was officially completed in June 2015.

In 2012 a further Phase I/II clinical study of HuCNS-SC cell transplantation was started with 12 participants and in 2014 another clinical trial was started to test the safety and efficacy of HuCNS-SC transplantation in cervical spinal cord injuries. After having treated 12 patients in the 2012 phase I/II trial and additional 31 in the 2014 phase II trial (total 43 patients), the company reported no serious adverse effects. Stem Cell Inc. prematurely terminated its stem cell programmes in 2016 following an in-depth review of study data. The outcomes appear to have been safe, but were not as effective as the company was aiming for. This reflects the challenges of developing therapies for spinal cord injuries.

In 2014, Neuralstem Inc. began a Phase I safety trial of its neural stem cells (called NSI-566) for chronic spinal cord injury. This took place at the University of California, San Diego, School of Medicine. This trial uses the same cells and a similar procedure as the company’s Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)/Motor Neurone Disease (MND) trials (which was first FDA-approved neural stem cell trial for the treatment of ALS/MND). The 2014 trial included a total of 8 patients, four of whom had thoracic spinal cord injuries causing complete loss of sensory and motor function. The phase I trial showed safety of transplanted neural stem cells. However, this early study lacked the statistical power and controls needed to evaluate functional improvement. Larger studies would be required to address these questions.

Clinical trials using other neural cells

The Miami Project currently has several clinical trials and clinical studies available for people who have had a spinal cord injury. Some are for acute injuries, and some are for chronic injuries. The clinical trials are testing the safety and efficacy of different cellular, neuroprotective, reparative, or immunomodulatory interventions. A previous Phase I clinical trial used patients’ own myelinating cells. These were derived from Schwann cells in the patients’ peripheral nervous system. The Miami Project also sponsored a Phase I clinical trial of autologous transplantation (transplantation using the individual’s own cells), using patients’ own Schwann cells to treat chronic spinal cord injuries.

The results of these studies demonstrated feasibility and safety of Schwann cell transplantation. Further studies are needed to gain meaningful functional improvement.

Clinical trials using MSCs

MSCs are also being investigated as possible treatments for spinal cord injuries. Trials are being conducted to investigate the safety and efficacy of MSCs derived from the patient’s own bone marrow, adipose tissue (fat), or cord blood. MSCs are delivered in a number of different ways in these trials - including injection directly into the spinal cord or the lesion itself, intravenously, or even just in the skin. The hope is that when transplanted into the injured spinal cord, these cells provide tissue protective molecules and help to re-establish some of the circuitries important for the network of nerves (indirectly from cell integration and differentiation).

Clinical trials using Embryonic Stem Cells

A Phase I clinical trial by Geron involved the injection of cells derived from human embryonic stem cells (hESCs). This was the first study attempting to treat SCIs using ESCs. The injected cells were precursors of oligodendrocytes (the cells that form the insulating myelin sheath around axons). Researchers hoped that these cells, once injected into the spinal cord, would mature and form a new coating on the nerve cells, which would restore signalling across the injury site.

After treating four patients with these cells in a Phase I clinical trial and reporting no serious adverse effects, Geron announced in November 2011 it was discontinuing its stem cell programme. The company said “stem cells continue to hold great promise”, but cited financial reasons for shifting focus to other areas of research.

Following up on the cellular technology developed by Geron, Asterias Biotherapeutics developed a program that focused on treating spinal cord injuries with specially developed oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). These cells, known as AST-OPC1, are produced from human embryonic stem cells. The hope is that when transplanted into the injured spinal cord shortly after injury (7-14 days), OPCs may re-myelinate damaged nerves, and help to restore lost functions.

In a Phase I clinical trial five patients with neurologically complete, thoracic spinal cord injury were administered OPCs at the site of injury. This procedure was successful in all five subjects and no serious adverse events were associated with either the administered cells or the accompanying immunosuppression regimen. In four of the five subjects, MRI scans suggested a reduction in the volume of spinal cord injury. Further work is needed to confirm the safety and correct dosage of such a treatment.

Unproven treatments

Outside of the approved clinical trials process, some companies offer stem cell related treatments for patients with spinal cord injuries, without significant evidence that the treatments they offer have been successful. Anyone considering paying for such a treatment is encouraged to discuss it with their physician, and to read this information document prepared by a group of spinal cord injury doctors:

Experimental treatments for spinal cord injury: what you should know