La mucoviscidose : comment la thérapie génique et cellulaire peut-elle aider ?
La mucoviscidose est l'une des maladies génétiques les plus courantes. Il s'agit d'une affection systémique qui touche toutes les cellules de l'organisme. Cependant, elle est le plus souvent associée à une maladie pulmonaire chronique, ainsi qu'à des lésions d'autres organes. Elle survient lorsqu'une mutation d'un seul gène, le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), est héritée des deux parents. (Il s'agit donc d'une maladie récessive.) Certaines combinaisons de mutations responsables de la mucoviscidose peuvent être traitées à l'aide de thérapies modulatrices ; cependant, en raison du grand nombre de combinaisons responsables de la maladie, ces thérapies ne conviennent pas à toutes les personnes atteintes de mucoviscidose. Les techniques de thérapie génique et cellulaire peuvent-elles nous aider à mieux comprendre et traiter la mucoviscidose ?
Que savons-nous ?
La mucoviscidose est l'une des maladies génétiques les plus courantes, avec une fréquence comprise entre 1 sur 3 000 et 1 sur 6 000 dans les populations européennes. Elle résulte de mutations d'un seul gène : le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Les porteurs ne possèdent qu'une seule copie mutée de ce gène responsable de la mucoviscidose. Le diagnostic définitif de la mucoviscidose est posé lorsqu'une copie du gène muté est héritée des deux parents. Les chercheurs ont identifié plus de 2 000 mutations responsables de la mucoviscidose dans ce gène CFTR, ce qui donne lieu à de nombreuses combinaisons possibles. Il est important de noter que différentes mutations, ou combinaisons de mutations, ont une incidence sur la gravité de la maladie. Les traitements modulateurs, qui ciblent le canal membranaire défectueux, ont eu un impact significatif chez les patients atteints de mucoviscidose qui ont hérité des mutations les plus courantes. Cependant, environ 15 % d'entre eux présentent des types de mutations plus rares, ce qui signifie qu'ils ne peuvent pas bénéficier de ces traitements et ont besoin d'autres méthodes thérapeutiques.
Le gène CFTR code pour une protéine qui agit comme un canal dans la membrane cellulaire, permettant le transport du sel et de l'eau vers l'intérieur et l'extérieur de la cellule. L'incapacité à réguler ce transport de sel et d'eau vers et hors des cellules qui tapissent nos voies respiratoires fait que les personnes atteintes de mucoviscidose accumulent un mucus épais et collant dans leurs poumons. Le traitement quotidien à vie, associé à des techniques de dégagement des voies respiratoires, est lourd et épuisant. Si ces traitements peuvent ralentir le déclin de la fonction pulmonaire, ils n'empêchent pas les infections pulmonaires répétitives qui entraînent une maladie pulmonaire chronique et une réduction de la survie des personnes atteintes de mucoviscidose.
Sur quoi travaillent les chercheurs ?
Les chercheurs travaillent sur toute une série d'approches thérapeutiques qui s'attaquent à la cause sous-jacente de la maladie et pourraient potentiellement traiter toutes les personnes atteintes de mucoviscidose, quel que soit leur type de mutation. Il s'agit notamment de la thérapie génique et des options d'édition génétique qui visent soit à :
- fournir une copie fonctionnelle du gène capable de générer la protéine CFTR fonctionnelle, soit
- modifier le gène existant présentant une mutation afin de rétablir la séquence correcte grâce à l'édition génétique.
Un certain nombre de ces approches ont déjà été testées dans le cadre d'essais cliniques, et d'autres sont actuellement évaluées dans le cadre d'essais cliniques en cours.
Quels sont les défis à relever ?
L'un des plus grands défis consiste à mettre au point des vecteurs capables d'acheminer le traitement vers un nombre suffisant de cellules affectées dans les poumons. Un certain nombre d'approches actuellement en cours de développement utilisent des virus modifiés ou des types de nanoparticules capables de transporter du matériel génétique tel que l'ADN ou l'ARNm dans les cellules. Les cellules qui nécessitent un traitement ont une durée de vie limitée et bon nombre des approches proposées ont une durée d'action limitée. Selon le vecteur utilisé, l'effet peut durer de quelques semaines à plusieurs mois. Le traitement devrait donc être administré à plusieurs reprises. Cela pose un autre défi : le système immunitaire peut développer des anticorps contre le vecteur viral après le premier traitement. Si le traitement est réadministré, la réponse immunitaire au vecteur viral peut le rendre inefficace. La sécurité est également un défi dans le contexte des vecteurs qui s'intègrent dans l'ADN de l'hôte et peuvent provoquer des mutations (mutagenèse insertionnelle).
Introduction à la fibrose kystique
La muqueuse des voies respiratoires pulmonaires est constituée de différents types de cellules épithéliales. Bon nombre de ces cellules contribuent à maintenir la composition de la fine couche de liquide visqueux (mucus) qui recouvre les voies respiratoires. Dans des poumons qui fonctionnent normalement, ce mucus aide à protéger les poumons contre les micro-organismes potentiellement infectieux présents dans l'air inhalé, tels que les bactéries et les virus. Il lubrifie également les poumons, protégeant ainsi les tissus contre les lésions.
La mucoviscidose se caractérise par un fonctionnement anormal de ces cellules épithéliales sécrétrices. Au niveau cellulaire, le mécanisme de transport de l'eau et des sels vers et hors des cellules ne fonctionne pas. Cela affecte l'épaisseur du mucus produit par l'épithélium pulmonaire (poumon). Ce mucus anormal ne peut pas contrôler correctement les bactéries, ce qui entraîne une infection persistante. Le symptôme le plus grave, qui a le plus grand impact sur la qualité de vie, est l'accumulation de sécrétions muqueuses épaisses dans les poumons, entraînant des infections répétitives et des lésions pulmonaires. Il en résulte une diminution progressive de la fonction pulmonaire, entraînant des difficultés respiratoires et des périodes d'infection pulmonaire aiguë. Ces infections nécessitent souvent l'utilisation intensive d'antibiotiques et une hospitalisation. L'insuffisance respiratoire reste l'aspect le plus déstabilisant et le plus mortel de la mucoviscidose.
Les poumons ne sont pas le seul système organique touché par la mucoviscidose. Au niveau cellulaire, la mucoviscidose se caractérise par un transport anormal d'ions tels que les sels dans les cellules sécrétrices épithéliales de nombreux organes. Cela signifie que les cellules ne peuvent pas transporter l'eau comme le font les cellules saines. L'une des conséquences est que les personnes atteintes de mucoviscidose ont une teneur en sel anormalement élevée dans leur sueur, ce qui est utilisé comme outil de diagnostic depuis de nombreuses années. De plus, l'épaisseur des sécrétions muqueuses dans le tractus gastro-intestinal, l'appareil reproducteur, le foie et le pancréas est également affectée.
- Les mutations du gène CFTR affectent la production et la disponibilité des enzymes digestives. Le mucus épais présent dans le tube digestif peut empêcher les enzymes digestives (produites dans le pancréas) d'atteindre l'intestin. Il en résulte une malabsorption et une malnutrition. La plupart des personnes atteintes de mucoviscidose doivent prendre des suppléments enzymatiques avec tous leurs repas pour faciliter la digestion et l'absorption des nutriments. De plus, l'accumulation d'enzymes dans le pancréas peut provoquer une inflammation qui endommage cet organe. Les lésions pancréatiques sont connues pour provoquer un diabète associé à la mucoviscidose (CFRD), observé chez environ un tiers des personnes atteintes de mucoviscidose.
- 10 à 15 % des nouveau-nés atteints de mucoviscidose souffrent d'une obstruction intestinale sévère, appelée iléus méconial (MI). Ces nourrissons ne peuvent pas aller à la selle normalement tant que l'obstruction n'est pas résolue. Cela entraîne des problèmes d'alimentation, un gonflement (distension) de l'abdomen et peut provoquer une inflammation des tissus environnants. L'IM peut nécessiter une intervention chirurgicale pour éliminer l'obstruction. Des épisodes similaires peuvent affecter les personnes atteintes de mucoviscidose tout au long de leur vie, se manifestant sous la forme d'un syndrome d'obstruction intestinale distale (DIOS).
Le Cystic Fibrosis Trust fournit plus de détails sur les effets de la mucoviscidose sur l'organisme à l'adresse suivante. (Ces informations sont disponibles en anglais uniquement.)
La fréquence de la mucoviscidose varie selon l'origine ethnique et est nettement plus élevée dans les populations caucasiennes. Aux États-Unis, par exemple, la mucoviscidose touche 1 nouveau-né blanc sur 2 500 à 3 500, un taux similaire à celui observé dans les populations européennes. Elle est moins fréquente dans d'autres groupes ethniques, touchant environ 1 personne sur 4 000 à 10 000 en Amérique latine, 1 personne sur 17 000 chez les Afro-Américains et 1 personne sur 31 000 chez les Américains d'origine asiatique.
Traitements actuels
Au fil des ans, le traitement de la mucoviscidose s'est considérablement amélioré. Historiquement, la prise en charge de la mucoviscidose s'est concentrée sur le contrôle des symptômes. Cela entraîne une charge thérapeutique cumulative avec l'âge et la progression de la maladie. Le recentrage sur le traitement de la cause sous-jacente de la maladie a conduit au développement récent de thérapies modulatrices, qui ciblent le canal membranaire défectueux. Grâce à ces progrès thérapeutiques, la majorité des personnes atteintes de mucoviscidose ont une qualité de vie nettement améliorée et vivent plus longtemps que jamais.
Les traitements quotidiens actuels comprennent les éléments suivants :
- Physiothérapie et techniques de dégagement des voies respiratoires (ACT) : Ces techniques aident à fluidifier et à éliminer le mucus épais présent dans les poumons.
- Régimes alimentaires enrichis et autres interventions nutritionnelles : Ces mesures aident à maintenir un poids et un état nutritionnel sains. Cela peut être difficile pour les personnes atteintes de mucoviscidose en raison du manque d'enzymes digestives qui décomposent les graisses, les protéines et les glucides et libèrent les nutriments dont l'organisme a besoin. Un mauvais état nutritionnel est associé à une mauvaise santé pulmonaire et à une faible densité osseuse. En outre, l'utilisation à long terme d'antiacides fait souvent partie du traitement des personnes atteintes de mucoviscidose.
- Suppléments enzymatiques pancréatiques : ils remplacent les enzymes manquantes qui ne sont pas fournies à l'intestin en raison d'une obstruction des canaux pancréatiques. Sans enzymes, l'absorption des nutriments et des médicaments par voie orale est compromise.
- Antibiotiques inhalés/intraveineux : ils sont principalement utilisés pour prévenir ou contrôler les infections respiratoires. Les progrès de l'antibiothérapie chez les personnes atteintes de mucoviscidose sont la principale raison de l'amélioration significative de la qualité de vie et de la survie au cours des dernières décennies. Ils peuvent être administrés par inhalation ou par voie intraveineuse, selon les circonstances individuelles, mais leur utilisation répétée entraîne un risque croissant de résistance aux antimicrobiens (RAM).
- ADNase recombinante inhalée. Elle aide à décomposer le mucus épais et collant dans les poumons. La viscosité inhabituelle du mucus chez les personnes atteintes de mucoviscidose est en partie due à une concentration élevée d'ADN, qui est libéré par certaines cellules immunitaires (neutrophiles) lorsqu'elles se désagrègent. L'utilisation de la DNAse pour décomposer ces molécules d'ADN réduit la viscosité et l'adhésivité du mucus. Cela aide à éliminer le mucus de manière plus naturelle, ou pendant la kinésithérapie ou la thérapie ACT. ng that access through centralised healthcare systems is highly variable.
- Thérapies modulatrices: Tous les traitements énumérés ci-dessus ne peuvent traiter que les symptômes de la mucoviscidose. Les médicaments modulateurs du CFTR, en revanche, s'attaquent à la cause sous-jacente de la maladie en aidant la protéine CFTR défectueuse à fonctionner efficacement. Ces médicaments ont transformé la vie de 80 à 90 % des patients, stabilisant leur état de santé et entraînant une amélioration à long terme de la fonction pulmonaire, de la fréquence des exacerbations, du poids et de la qualité de vie. Les personnes atteintes de mucoviscidose apprennent à adapter leur régime alimentaire et leurs besoins nutritionnels, leurs besoins en insuline, ainsi que la fréquence d'utilisation du nébuliseur et de l'ACT. Cependant, on estime que 10 à 15 % des personnes atteintes de mucoviscidose dans le monde ne peuvent pas bénéficier de ces thérapies révolutionnaires en raison du type de mutation dont elles sont porteuses. Ces médicaments sont également très coûteux, ce qui signifie que leur accès via les systèmes de santé centralisés est très variable.
Vous trouverez des informations plus détaillées sur les traitements actuellement disponibles pour la mucoviscidose en cliquant sur le lien ci-dessous. (Cette page est disponible en anglais uniquement.)
Comment les thérapies géniques et cellulaires peuvent-elles aider ?
Thérapies géniques
Les thérapies géniques peuvent aider les personnes atteintes de mucoviscidose en :
- ajoutant une copie fonctionnelle du gène aux cellules afin de compenser le gène défectueux grâce à une thérapie génique conventionnelle
- administrant de l'ARNm qui peut servir de modèle pour la fabrication de la protéine CFTR
- modifiant directement l'erreur dans le gène défectueux pour rétablir la séquence correcte, grâce à l'édition génétique.
Ces thérapies géniques sont administrées à l'aide d'un nébuliseur. Il s'agit d'un appareil qui transforme le médicament en un brouillard aérosolisé pouvant être inhalé. Cela signifie que le traitement peut être administré directement dans les poumons, ce qui constitue l'un des défis du développement de thérapies et de traitements contre la mucoviscidose.
L'avantage de la thérapie génique est qu'elle peut bénéficier à toutes les personnes atteintes de mucoviscidose, quel que soit leur type de mutation. Si le gène correct peut être administré dans un nombre suffisant de cellules, cela peut rétablir le bon mouvement du sel et de l'eau et empêcher l'accumulation de mucus épais et collant. Ce type de recherche s'est principalement concentré sur les cellules qui tapissent les poumons. C'est là que les effets de la maladie ont le plus grand impact sur la qualité de vie et la survie. Toutefois, il est important de noter que, contrairement aux traitements modulateurs, les thérapies géniques actuelles pour la mucoviscidose améliorent uniquement la fonction pulmonaire ; elles ne réduisent pas les effets de la mucoviscidose sur les autres organes touchés.
La plupart des approches de thérapie génique pour traiter la mucoviscidose consistent à introduire une copie saine du gène CFTR directement dans les cellules touchées. Il existe plusieurs approches différentes. Toutes nécessitent un moyen d'introduire l'ADN dans un nombre suffisant de cellules.
Pour ce faire, il faut un vecteur capable de transporter l'ADN dans la cellule. Certains vecteurs sont fabriqués à partir de virus inactivés, d'autres sont des nanoparticules non virales (souvent composées de lipides et de protéines qui se lient à l'ADN et ciblent les cellules).
Vous trouverez plus d'informations sur les différents types de vecteurs ici.
Vous trouverez plus de détails sur les thérapies géniques pour la mucoviscidose en cliquant sur le lien ci-dessous. (Cette page est disponible en anglais uniquement).
Au moment de la rédaction de cet article (2024), deux approches de thérapie génique sont actuellement en cours d'essais cliniques.
La première (développée par 4D Molecular Therapeutics) utilise un virus adéno-associé (AAV) modifié (les détails de cet essai de phase 1/2 sont disponibles ici).
La seconde (développée par Krystal Biotech) utilise un vecteur basé sur le virus de l'herpès simplex 1 (HSV-1) (les détails de cet essai de phase 1 sont disponibles ici et ici).
Il est important de noter que ces virus ont été inactivés afin qu'ils ne puissent pas se répliquer dans les cellules cibles et causer des lésions ou la perte de cellules. Ces deux vecteurs transportent une copie saine du gène CFTR dans les cellules, mais ne s'insèrent pas dans l'ADN de la cellule hôte. L'ADN reste dans le noyau cellulaire, séparé des chromosomes de l'hôte. Cela signifie que l'ADN du patient reste inchangé. Cependant, cela signifie également que les effets du traitement ne persistent pas à long terme. Ce traitement devrait donc être répété, plutôt que d'être une « solution unique ».
Au moment de la rédaction du présent document (juillet 2024), ces essais sont en cours et n'ont pas donné de résultats concluants.
Plusieurs autres approches sont à l'étude en laboratoire et progressent vers des essais cliniques. L'une d'entre elles (développée par Spirovant) utilise un vecteur AAV ; une autre (développée par Carbon Biosciences) utilise un AAV hybride ; et deux autres (développées par Boehringer Ingelheim et Spirovant) utilisent des vecteurs lentiviraux. La différence significative avec les vecteurs lentiviraux est que l'ADN est inséré dans l'ADN de la cellule hôte. Cela signifie que l'effet devrait être plus durable.
Comme les vecteurs lentiviraux s'intègrent dans les chromosomes de l'hôte, cela a soulevé certaines questions de sécurité. Les scientifiques doivent tenir compte de la possibilité d'effets indésirables sur d'autres gènes proches du site d'intégration. La conception de ces vecteurs lentiviraux a évolué au fil des ans afin de réduire considérablement ce risque. On les appelle vecteurs auto-inactivants (SIN). Ce type de vecteur lentiviral a été largement utilisé dans le traitement d'autres maladies, en particulier dans la production de cellules CAR-T pour les cancers du sang. À ce jour, aucun effet indésirable grave n'a été signalé. Cependant, comme il s'agit de nouvelles thérapies, les chercheurs doivent continuer à suivre à long terme les patients traités afin de surveiller les effets indésirables.
Plusieurs organisations ont des thérapies à un stade avancé de développement préclinique. Il s'agit notamment de Boehring Ingelheim et du UK Respiratory Gene Therapy Consortium (BI 3720931, un vecteur lentiviral), Spirovant (SP-101, un vecteur AAV, et SP-102, un vecteur lentiviral) et Carbon Biosciences (un vecteur viral hybride).
You can read more about viral vectors here.
Une autre approche consiste à administrer de l'« ARN messager » (ARNm) à la place de l'ADN. L'ARNm est un « modèle » à durée de vie assez courte produit à partir de l'ADN ; la cellule utilise ensuite ce modèle pour produire la protéine codée par le gène. Dans le cadre d'une thérapie à base d'ARNm, ce matériel génétique n'a pas besoin d'atteindre le noyau et ne s'intègre donc jamais dans le matériel génétique de l'hôte. Cela signifie également que l'ARNm administré ne persiste que pendant une courte période dans la cellule et doit être réadministré régulièrement. Cependant, il présente l'avantage potentiel de ne contenir aucun composant susceptible d'induire une réponse immunitaire. Les chercheurs recrutent actuellement (en juillet 2024) des participants pour un essai clinique de phase 1 visant à confirmer la sécurité de cette approche. (Cet essai est mené par Vertex/Moderna et examine la sécurité du produit VX-522.)
Une autre approche thérapeutique prometteuse pour la mucoviscidose est le remplacement complet de l'ARNm du CFTR, c'est-à-dire l'insertion d'un modèle d'ARNm complet d'un gène CFTR sain. Cela devrait fonctionner quelle que soit la mutation particulière du patient.
Essais cliniques pour les thérapies à base d'ARNm
Trois essais cliniques de phase précoce sur une thérapie à base d'ARNm inhalé pour la mucoviscidose (ARNm CFTR encapsulé dans une nanoparticule lipidique) sont actuellement en cours (2024). Les trois produits testés sont les suivants :
1) RCT2100, chez des volontaires sains
2) ARCT-032, chez des volontaires sains et des adultes atteints de mucoviscidose
3) VX-522 chez des adultes atteints de mucoviscidose qui ne sont pas éligibles au traitement par modulateur CFTR.
Édition génétique
L'édition génétique est une technologie très précise. Plutôt que d'insérer un nouveau gène, elle consiste à corriger la mutation dans le gène défectueux du patient. Un centre de recherche stratégique, cofinancé par le CF Trust (Royaume-Uni) et la CF Foundation (États-Unis), travaille à la mise au point d'outils d'édition génétique pour la mucoviscidose. Outre la recherche sur la manière dont les gènes peuvent être édités et corrigés, ce centre envisage différentes approches pour traiter les patients :
- Enrobage de « molécules d'édition génétique » dans des nanoparticules, qui pourraient ensuite être inhalées dans les poumons sous forme d'aérosol.
- Prélever des cellules chez les patients, les modifier en laboratoire pour corriger la mutation, cultiver un grand nombre de ces cellules « corrigées », puis les greffer à nouveau chez les patients.
À ce jour, ces travaux en sont encore au stade préclinique. Ils impliquent notamment des évaluations sur des modèles animaux. Il faudra encore beaucoup de temps et d'efforts pour confirmer que ces approches sont réalisables, efficaces et sûres pour une utilisation chez l'homme.
Cellules souches et modélisation des maladies
Les cellules souches peuvent jouer un rôle important dans la compréhension de la mucoviscidose. Les chercheurs prélèvent actuellement des cellules sur des patients présentant différentes mutations du gène CFTR et les transforment en une forme de cellules souches appelées cellules souches pluripotentes induites (iPS). Ces cellules peuvent être cultivées en laboratoire pour obtenir différents types de cellules pulmonaires. Cela permet aux chercheurs d'étudier comment chaque mutation du gène CFTR affecte les cellules pulmonaires et de comprendre les mécanismes d'action des différentes mutations.
Ces cellules peuvent également être utilisées pour développer des modèles de maladies, permettant ainsi aux scientifiques de tester de nouvelles thérapies et de nouveaux médicaments. Les tests sur des cellules provenant de différents individus permettent aux scientifiques de mieux comprendre comment différents individus peuvent réagir à une thérapie. Les chercheurs ont ainsi une vision plus équilibrée des effets potentiels avant d'appliquer la thérapie aux participants à l'essai.
Les scientifiques explorent également l'utilisation de techniques d'ingénierie tissulaire pour développer des greffons pulmonaires à partir de cellules souches pour les patients atteints de mucoviscidose. Comme les techniques ci-dessus, cela impliquerait de prélever des cellules pulmonaires chez des patients atteints de mucoviscidose afin de générer des cellules souches spécifiques au patient. Ces cellules verraient leur mutation corrigée en laboratoire avant d'être cultivées en grand nombre et utilisées pour générer des tissus pulmonaires sains. Ces tissus pourraient potentiellement être utilisés comme greffe pour remplacer les tissus pulmonaires gravement endommagés. Cette recherche en est à ses tout débuts et il faudra plusieurs années de travaux précliniques pour confirmer si cette approche est viable
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Le Cystic Fibrosis Trust fournit des informations aux patients et aux soignants sur la mucoviscidose, y compris des informations sur les recherches en cours.
Le Strategic Research Centre for CF est un groupe de chercheurs basés au Royaume-Uni qui collaborent au développement de thérapies cellulaires personnalisées pour la mucoviscidose.
Le UK Respiratory Gene Therapy Consortium mène des recherches sur les approches de la mucoviscidose basées sur la thérapie génique.
