Les maladies rétiniennes héréditaires (IRD) : comment la thérapie génique et cellulaire peut-elle aider ?

La rétinite pigmentaire (RP) est un groupe de troubles caractérisés par la mort lente et progressive des cellules photoréceptrices de la rétine, en particulier les cellules en bâtonnets, entraînant une déficience visuelle et, dans certains cas, la cécité. Elle provoque souvent des difficultés à voir dans la pénombre (héméralopie) dès l'enfance, une vision tubulaire (perte de la vision périphérique), une perte de la vision des couleurs et une sensibilité à la lumière vive. 

La cause exacte de la RP varie. Plus de 100 gènes différents sont associés à la RP. Le plus souvent, la RP est causée par des modifications génétiques qui affectent le fonctionnement et la survie des cellules photoréceptrices (sensibles à la lumière). Les mutations de ces gènes perturbent la structure ou le fonctionnement normal de la rétine, entraînant la dégénérescence des cellules photoréceptrices. Ces cellules, les photorécepteurs, sont responsables de la capture de la lumière et de sa conversion en signaux électriques pour la vision. Le dysfonctionnement et la mort éventuelle de ces cellules entraînent une perte progressive de la capacité à percevoir la lumière.

La maladie de Stargardt est la forme la plus courante de dystrophie maculaire héréditaire. Comme la RP, la maladie de Stargardt est une IRD, mais elle affecte la macula, la région de la rétine responsable de la vision centrale, de la vision en pleine lumière et de la vision des détails fins. Les lésions des cellules de cette région surviennent généralement pendant l'enfance, mais peuvent également apparaître à l'âge adulte et entraîner une vision floue ou déformée. Cela entraîne des difficultés pour lire, reconnaître les visages, percevoir les couleurs et voir les détails fins. 

La maladie de Stargardt est généralement associée à des mutations génétiques qui affectent le fonctionnement des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et leur transport de la vitamine A. Les gènes associés à la maladie de Stargardt sont ABCA4, ELOVL4 et PROM1. La plupart des cas de maladie de Stargardt sont causés par des mutations du gène ABCA4. Ce produit génétique (protéine ABCA4) intervient dans le recyclage de la vitamine A au cours de la transduction du cycle visuel, processus par lequel la lumière qui pénètre dans l'œil est convertie en un signal électrique transmis au cerveau, dans les cellules photoréceptrices. Les mutations du gène ABCA4 empêchent le recyclage de la vitamine A et entraînent l'accumulation de sous-produits toxiques, notamment un déchet non dégradable appelé lipofuscine. Ce produit s'accumule dans les cellules de l'EPR, affectant la capacité de l'EPR à soutenir les photorécepteurs spécialisés (cellules coniques) de la macula. La mort des cellules coniques entraîne une déficience visuelle.  

Les tests génétiques et le conseil génétique sont essentiels pour diagnostiquer la maladie de Stargardt et comprendre sa cause génétique spécifique (quelle mutation spécifique du gène ABCA4), ce qui permet d'établir un pronostic et d'envisager les options thérapeutiques possibles. 

Des variants du gène ABCA4 peuvent également provoquer une IRD appelée dystrophie des cônes et des bâtonnets. 

La thérapie génique est une approche prometteuse pour le traitement des IRD causées par des mutations génétiques spécifiques. Plusieurs approches sont en cours de développement, notamment : 

Remplacement/augmentation de gènes - consiste à fournir des copies saines du gène muté 

Édition génétique - modification du gène muté afin de restaurer sa fonction normale et saine 

Silençage génique – ciblage spécifique des séquences mutantes afin d'empêcher l'expression des protéines 

Thérapie génique modificatrice : fourniture d'un gène modificateur (et non du gène muté) afin de restaurer les voies impliquées dans le processus pathologique. 

Plus de 30 thérapies géniques sont en cours de développement pour traiter les IRD. Plusieurs essais cliniques ont montré des résultats encourageants dans le traitement des IRD à l'aide de la thérapie génique. Cependant, beaucoup d'entre eux en sont encore aux premiers stades de la recherche. Des défis restent à relever en matière d'administration, de timing approprié du traitement et de mesures réalistes des résultats. 

Une thérapie génique autorisée, Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl, Spark Therapeutics ; autorisée par l'EMA pour une utilisation en Europe en 2018), est utilisée pour traiter les adultes et les enfants atteints de DRD causées par des mutations récessives du gène RPE65. La protéine RPE65 est produite dans les cellules RPE et joue un rôle important dans le recyclage de la vitamine A au cours du cycle visuel. Lorsque ce processus ne fonctionne pas correctement, des déchets toxiques s'accumulent dans l'EPR, affectant la santé des photorécepteurs. Les mutations de ce gène provoquent la rétinite pigmentaire et l'amaurose congénitale de Leber, une IRD grave et précoce qui entraîne une perte de la vue pendant l'enfance. L'ACL est une maladie récessive qui peut résulter de modifications génétiques dans 25 gènes. Dans 5 à 10 % des cas, l'ALC résulte de l'hérédité de mutations dans les deux copies du gène RPE65 chez une personne atteinte. Ces personnes peuvent être candidates au traitement par Luxturna. 

Luxturna est un traitement génique ponctuel (par œil). Il utilise un vecteur viral pour délivrer des copies saines du gène RPE65 aux cellules RPE après une injection sous-rétinienne. Le site d'injection se situe entre les cellules photoréceptrices de la rétine et les cellules RPE. L'AAV2 cible spécifiquement les cellules RPE, ce qui permet de délivrer des copies fonctionnelles du gène RPE65 aux cellules initialement touchées par l'LCA. La protéine RPE65 fonctionnelle est produite par les cellules RPE. Cela rétablit le cycle visuel et améliore la vision. Actuellement, cette thérapie ne peut être utilisée que lorsqu'il reste encore un nombre suffisant de cellules saines dans la rétine.

L'ALC, causée par des mutations du gène CEP290, est également une cible pour la thérapie génique CRISPR-Cas9 ou l'édition de l'ARN. Ces techniques peuvent être utilisées pour bloquer la production d'une protéine mutante résultant d'une mutation qui a été identifiée chez 77 % des patients atteints d'ALC CEP290. À ce jour, ces approches ont montré des profils de sécurité favorables et des résultats prometteurs en phase de preuve de concept, mais leur succès dans les essais cliniques est limité. Des travaux sont en cours pour identifier la population de patients qui bénéficiera le plus de ces traitements et pour déterminer les critères d'évaluation appropriés. 

La thérapie génique modificatrice offre une opportunité pour les approches génétiquement agnostiques (non spécifiques à un seul gène) dans le traitement des IRD, en agissant pour améliorer la santé des cellules rétiniennes par la régulation des voies cellulaires, notamment l'inflammation et le stress oxydatif, qui sont perturbées par des mutations pathogènes. Ces approches pourraient être utilisées pour traiter plusieurs IRD. Des essais cliniques (Ocugen) sont actuellement en cours pour la maladie de Stargardt, la RP et l'atrophie géographique, la forme la plus courante de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) .  

La thérapie génique modificatrice offre une opportunité pour les approches génétiquement agnostiques (non spécifiques à un seul gène) dans le traitement des IRD, en agissant pour améliorer la santé des cellules rétiniennes par la régulation des voies cellulaires, notamment l'inflammation et le stress oxydatif, qui sont perturbées par des mutations pathogènes. Ces approches pourraient être utilisées pour traiter plusieurs IRD. Des essais cliniques (Ocugen) sont actuellement en cours pour la maladie de Stargardt, la RP et l'atrophie géographique, la forme la plus courante de dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) 

Les thérapies par cellules souches offrent la possibilité de remplacer les cellules rétiniennes endommagées ou perdues dans les IRD. Les chercheurs explorent l'utilisation de cellules souches pluripotentes, telles que les cellules souches pluripotentes induites (iPS), pour générer des cellules rétiniennes telles que des photorécepteurs ou des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) en vue d'une transplantation. Des essais cliniques sont en cours pour évaluer la sécurité et l'efficacité des thérapies à base de cellules souches dans le traitement de maladies telles que la RP et la maladie de Stargardt. 

Un essai prometteur, l'essai RESCUE mené par ReNeuron, visait à évaluer la sécurité et l'efficacité des cellules progénitrices rétiniennes dérivées de cellules souches. Ces cellules ont le potentiel de se développer en photorécepteurs après transplantation, et l'espoir était qu'elles mûrissent et s'intègrent dans la rétine du receveur afin de restaurer sa vision. Malheureusement, ce premier essai clinique de phase I/IIa chez l'homme n'a pas répondu aux attentes élevées. À la suite du rapport faisant état de l'échec de l'essai en raison de la complexité chirurgicale, de l'efficacité limitée et, dans certains cas, de l'aggravation des résultats, ReNeuron a annoncé début 2022 qu'elle allait interrompre le développement de cette thérapie à base de cellules souches.    

Bien que des efforts considérables soient consacrés à ces thérapies à base de cellules souches, la culture des cellules rétiniennes nécessaires s'est avérée plus difficile et plus longue que prévu. Cela signifie qu'il reste encore du travail à accomplir au stade « préclinique » de la recherche. Une fois que des protocoles appropriés auront été établis, les travaux pourront passer à la phase des essais cliniques afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de cette approche chez les patients atteints de maladies dégénératives de la rétine. Ces thérapies à base de cellules souches peuvent sembler lointaines, mais plusieurs groupes de recherche ont obtenu des résultats prometteurs sur des modèles animaux, et la communauté scientifique travaille à la mise en place d'essais cliniques.