Buone pratiche di fabbricazione per i MTA

Si prega di notare che, sebbene questa voce sia stata tradotta in italiano da un giurista sulla base delle versioni francese e inglese e della documentazione normativa di riferimento, potrebbero comunque sussistere errori.

Introduzione

Secondo la normativa dell'Unione Europea (UE), la produzione o l'importazione di medicinali nell'UE è soggetta a un'autorizzazione di produzione o importazione. Qualsiasi azienda che desideri produrre un medicinale deve possedere un'autorizzazione alla produzione rilasciata dall'autorità competente nazionale dello Stato membro in cui svolge tali attività. Per ottenere un'autorizzazione alla produzione o importazione, tutti i medicinali destinati al mercato dell'UE devono essere prodotti in conformità ai principi e alle linee guida delle Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF) dell'UE. Le BPF costituiscono un insieme di standard di qualità riguardanti la produzione, la lavorazione, l'imballaggio, il rilascio e la conservazione di un medicinale nell'ambito dello Spazio Economico Europeo. Le BPF descrivono il livello minimo che un produttore di medicinali deve rispettare nei propri processi di produzione e controllo qualità, inclusi quelli relativi ai medicinali destinati esclusivamente all'esportazione e ai medicinali e principi attivi importati nell'UE. Le BPF sono obbligatorie per tutti i medicinali per i quali è stata concessa un'autorizzazione all'immissione in commercio, così come per la produzione di medicinali sperimentali.

Le BPF si applicano anche ai Medicinali per Terapie Avanzate (MTA). Tuttavia, in considerazione del livello di complessità e delle caratteristiche specifiche degli MTA (utilizzo di sostanze di origine umana come sangue, tessuti e cellule), la Commissione Europea ha pubblicato, in conformità con l'Articolo 5 del Regolamento (CE) n. 1394/2007 sugli MTA, le Linee Guida sulle BPF specifiche per gli MTA (in inglese). Queste linee guida forniscono i requisiti delle BPF che dovrebbero essere applicati nella produzione degli MTA che hanno ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio e/o sono utilizzati in contesti di sperimentazione clinica.

Attori principali

Richiedente l'Autorizzazione alla Produzione e titolare dell'Autorizzazione alla Produzione: Le persone o le aziende che producono MTA e che devono rispettare gli standard di qualità dell'UE (BPF e Farmacopea Europea) per ottenere un'autorizzazione alla produzione valida nell'UE.

Richiedente l'Autorizzazione all’Immissione in Commercio e titolare dell'Autorizzazione all’Immissione in Commercio: Le persone o le aziende che richiedono o beneficiano di un'autorizzazione all'immissione in commercio presentata tramite la "Procedura Centralizzata", che sono in relazione con il produttore e cooperano con lui per garantire che i siti di produzione, i processi di produzione e il controllo qualità siano conformi alle BPF e alla Farmacopea Europea.

Autorità competenti nazionali: Le autorità competenti nazionali valutano la domanda di autorizzazione alla produzione e forniscono supporto e consulenza scientifica, nonché linee guida per garantire il rispetto delle BPF dell'UE. I produttori situati all'interno dell'UE/Spazio Economico Europeo sono soggetti alla supervisione nazionale da parte degli enti ispettivi degli Stati membri (spesso agenzie nazionali dei medicinali), che devono effettuare ispezioni regolari e ripetute presso il sito di produzione per verificare che i requisiti relativi all'autorizzazione all'immissione in commercio e alle BPF siano rispettati. Le autorità competenti nazionali controllano anche i campioni di laboratorio per verificare la conformità dei prodotti alla composizione dichiarata. Vengono inoltre informate dal produttore di eventuali modifiche o variazioni nelle sue attività di produzione.

Nel caso degli MTA (come per gli altri prodotti medicinali biologici), le autorità competenti nazionali sono responsabili del rilascio ufficiale dei lotti da parte delle autorità di controllo.

Agenzia Europea per i Medicinali (EMA): L'EMA è un'agenzia dell'UE il cui obiettivo è proteggere e promuovere la salute umana e animale. L'agenzia è responsabile della valutazione scientifica dei medicinali destinati al mercato dell'UE e dello Spazio Economico Europeo. L'EMA svolge un ruolo chiave nelle ispezioni delle BPF presso i siti di produzione degli MTA. Inoltre, l'EMA contribuisce a coordinare e armonizzare le attività delle BPF a livello europeo per garantire un'interpretazione comune e mantiene una raccolta di procedure e moduli relativi alle ispezioni delle BPF concordati da tutti gli Stati membri.

Gruppo di Lavoro degli Ispettori delle Buone Pratiche di Fabbricazione e Distribuzione (GMP/GDP IWG): Presieduto dall'EMA e composto da ispettori senior delle BPF provenienti dall'Area Economica Europea, il GMP/GDP IWG si riunisce quattro volte all'anno, interagisce con gli enti ispettivi degli Stati membri e fornisce linee guida e raccomandazioni sull'armonizzazione e coordinamento delle questioni relative alle BPF e alle BPD.

Definizioni

BPF: In base alla normativa dell'UE, le BPF sono definite come " la parte della garanzia della qualità che assicura che i medicinali siano costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualità adeguate all'uso cui sono destinati " (Articolo 2(3) della Direttiva della Commissione (UE) 2017/1572). Le BPF si applicano alle materie prime per uso farmaceutico e alle sostanze attive per garantire alti standard di qualità e sicurezza.

Sistema di qualità farmaceutica: Il produttore deve stabilire, implementare e mantenere un sistema di qualità farmaceutica, " la somma di tutte le procedure messe in atto per garantire che i medicinali siano della qualità richiesta per l'uso cui sono destinati; " (Articolo 2(2) della Direttiva della Commissione (UE) 2017/1572).

Banca dati EudraGMDP: EudraGMDP è il nome del database dell'Unione a cui si fa riferimento nell'Articolo 111(6) della Direttiva 2001/83/CE. Il database, per lo più accessibile pubblicamente, contiene autorizzazioni alla produzione e all'importazione, registrazioni di produttori di sostanze attive, certificati di BPF e dichiarazioni di non conformità rilasciate dopo le ispezioni, e la pianificazione delle ispezioni GMP nei paesi terzi per facilitare lo scambio di informazioni tra gli ispettori degli Stati membri e un uso comune delle risorse ispettive. Il contenuto del database è fornito dalle autorità regolatorie degli Stati membri ed è mantenuto e gestito dall'EMA.

Problematiche

Qualsiasi azienda coinvolta nelle attività di produzione e/o importazione relative ai MTA o ai medicinali sperimentali per terapie avanzate nel mercato dell'UE è tenuta a rispettare le normative e i principi delle BPF stabiliti dalla Commissione Europea, al fine di garantire elevati standard qualitativi e un uso sicuro dei medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione alla produzione o alla commercializzazione deve dimostrare la conformità del proprio processo produttivo (materiali di partenza, eccipienti, strutture, attrezzature, procedure, personale) alle BPF e alle informazioni fornite nelle relative autorizzazioni di commercializzazione o di sperimentazione clinica. I produttori, inclusi i produttori di sostanze attive, sono sotto la supervisione nazionale dell'autorità regolatoria dello Stato membro, che ha il compito di ispezionare e controllare la produzione dei medicinali. Le ispezioni sul posto, regolari e ripetute, valutano gli standard di qualità della produzione e se tutte le operazioni di fabbricazione sono svolte in conformità con le BPF e con l'autorizzazione alla commercializzazione pertinente. Vengono anche effettuati controlli su campioni di laboratorio per verificare la conformità dei prodotti con la composizione dichiarata.

Al termine di ogni ispezione, viene rilasciato un certificato BPF (risultato positivo) o una dichiarazione di non conformità (risultato negativo) dall'autorità ispettiva e consolidato a livello europeo nel database EudraGMDP, accessibile ai regolatori di altri paesi.

Quando le ispezioni o i controlli identificano carenze, deviazioni o gravi non conformità alle BPF, vengono adottate misure di protezione della salute, spesso in conformità con il principio di precauzione. La legislazione europea prevede che le autorizzazioni alla produzione e all'importazione possano essere sospese o non concesse a causa della non conformità alle BPF. Possono essere anche adottate misure urgenti, tra cui il divieto di produzione, importazione o fornitura e/o il ritiro dal mercato di lotti specifici o dell'intero prodotto.

A livello nazionale, la scoperta di non conformità o carenze durante un'ispezione può essere seguita da un'ingiunzione a regolarizzare la situazione entro un periodo di tempo specificato.

Opportunità e incentivi

Qualsiasi azienda coinvolta nelle attività di produzione e/o importazione relative ai Medicinali per Terapia Avanzata (compresi quelli sperimentali) nel mercato dell'UE è tenuta a rispettare le normative e i principi delle BPF emessi dalla Commissione Europea, al fine di garantire elevati livelli di qualità e un uso sicuro dei medicinali.

La Commissione Europea ha emesso linee guida dettagliate e obbligatorie sulle BPF applicabili ai medicinali e specifiche per i Medicinali per Terapia Avanzata (MTA) al fine di garantire un alto livello di qualità e un uso sicuro dei medicinali.

Per supportare la conformità alle BPF, i produttori e i titolari di autorizzazione alla commercializzazione possono fare riferimento ai documenti forniti dalle loro autorità nazionali di regolamentazione e alla guida dell'UE riguardo le domande e risposte sulle BPF emessa dall'EMA. Possono anche mantenere e migliorare le loro pratiche relative alle BPF grazie ai rapporti delle ispezioni regolatorie provenienti dalla compilazione delle procedure e dei moduli relativi alle ispezioni BPF concordati da tutti gli Stati membri e emessi e mantenuti dall'EMA.

I produttori e i titolari di autorizzazione alla commercializzazione possono anche accedere al database EudraGMDP gestito dall'EMA per cercare informazioni sulla conformità alle BPF, come certificati di conformità alle BPF e dichiarazioni di non conformità emesse dopo le ispezioni.

Interazione con i regolatori

Interazioni tra il richiedente l'autorizzazione alla produzione e l'autorità competente nazionale:

Un'autorizzazione alla produzione è un'autorizzazione che deve essere detenuta da qualsiasi azienda desideri produrre un MTA nell'UE. Tale autorizzazione è rilasciata dall'autorità competente nazionale dello Stato membro in cui vengono svolte tali attività. Di conseguenza, l'autorità nazionale registrerà, esaminerà e valuterà la domanda di autorizzazione alla produzione di medicinali destinati all'uso nell'UE. Il modulo di domanda, la tempistica, le pubblicazioni finanziarie, tecniche e scientifiche, e le linee guida sono fornite dall'autorità per supportare e guidare i richiedenti.

Interazioni tra il titolare dell'autorizzazione alla produzione e l'autorità competente nazionale:

Il titolare dell'autorizzazione alla produzione sarà valutato regolarmente dall'autorità nazionale di regolamentazione, che è responsabile della conduzione di ispezioni regolari presso i siti di produzione al fine di garantire che ogni processo svolto durante la produzione dei medicinali, incluso il controllo qualità, rispetti le Buone Pratiche di Produzione (BPF) obbligatorie dell'Unione Europea.

Interazioni tra l'EMA, il GMP/GDP IWG e il titolare dell'autorizzazione alla produzione/marketing:

Il titolare dell'autorizzazione alla produzione avrà accesso alle linee guida che riflettono un approccio armonizzato tra gli Stati membri dell'UE e l'Agenzia, nonché agli orientamenti scientifici pubblicati dall'EMA, che è incaricata di coordinare e armonizzare le BPF a livello europeo. Le ispezioni BPF condotte dalle autorità nazionali competenti vengono compilate dall'EMA, che presiede il GMP/GDP IWG nominato da tutte le autorità regolatorie competenti dell'Area Economica Europea.

Per ulteriori informazioni: maggiori dettagli sul ruolo dell'EMA in materia di BPF qui.

Letterature pertinente (in inglese)

GMP Banking of Human Pluripotent Stem Cells: A US and UK perspective - Abranches, Elsa, Sofia Spyrou, and Tenneille Ludwig. Stem Cell Research, 45 (05/2020).
GMP Facilities for Clinical Cell Therapy Product Manufacturing: A Brief Review of Requirements and Design Considerations - Aghayan, Hamid Reza, Babak Arjmand, and Scott R. Burger. Chapter in Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: Alternative Sources of Fetal Stem Cells, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Springer International Publishing, (2016): 215‑227.
GMP Facilities for Manufacturing of Advanced Therapy Medicinal Products for Clinical Trials: An Overview for Clinical Researchers - Alici, Evren, and Pontus Blomberg. Current Gene Therapy 10, no 6 (12/2010): 508‑515.
- Scientific abstract
About ATMPs, SOPs and GMP: The Hurdles to Produce Novel Skin Grafts for Clinical Use - Hartmann-Fritsch, Fabienne, Daniela Marino, and Ernst Reichmann. « About ATMPs, SOPs and GMP: The Hurdles to Produce Novel Skin Grafts for Clinical Use ». Transfusion Medicine and Hemotherapy 43, no 5 (2016): 344‑352.
- Scientific abstract
Challenges and advantages of cell therapy manufacturing under Good Manufacturing Practices within the hospital setting - Iancu, Emanuela M, and Lana E Kandalaft. Current Opinion in Biotechnology, 65 (10/2020): 233‑241.
- Scientific abstract
GMP Challenges for Advanced Therapy Medicinal Products - Milmo, Sean. Biopharm International 28, no 12 (12/2015): 12‑14.
« La réforme de la législation pharmaceutique communautaire ». Peigné, Jérôme. Revue de droit sanitaire et social, no 3 (09/2004): 577.
Validation of an automated viable cell counting assay for GMP manufacturing of human induced pluripotent stem cells - Peli, Valeria, Mario Barilani, Araceli Rivera-Ordaz, Paolo Manzini, Francesco Rusconi, Cristiana Lavazza, Silvia Cimoni, and Lorenza Lazzari. Biochemical Engineering Journal 196 (07/2023).
- Scientific abstract
Critical Analysis of cGMP Large-Scale Expansion Process in Bioreactors of Human Induced Pluripotent Stem Cells in the Framework of Quality by Design - Rivera-Ordaz, Araceli, Valeria Peli, Paolo Manzini, Mario Barilani, and Lorenza Lazzari. BioDrugs 35, no 6 (11/2021): 693‑714.
- Scientific abstract
Current good manufacturing practice considerations for mesenchymal stromal cells as therapeutic agents - Sanz-Nogués, Clara, et Timothy O’Brien. Biomaterials and Biosystems 2 (06/2021).
- Scientific abstract
Analysis of GMP for Marketing Authorization of ATMPs: Comparison in the US, the EU, Japan and South Korea - Shin, Hocheol, and Eunyoung Kim. Regenerative Medicine 17, no 5 (05/2022).
- Scientific abstract
Specificity of Good Manufacturing Practice (GMP) for Biomedical Cell Products - Tulina, M. A., and N. V. Pyatigorskaya. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 164, no 4 (03/2018): 579‑582.
- Scientific abstract
Tips and Tricks for Validation of Quality Control Analytical Methods in Good Manufacturing Practice Mesenchymal Stromal Cell Production - Viganò, Mariele, Silvia Budelli, Cristiana Lavazza, Tiziana Montemurro, Elisa Montelatici, Stefania de Cesare, Lorenza Lazzari, Anna Rosa Orlandi, Giovanna Lunghi, and Rosaria Giordano. Stem Cells International 2018 (09/ 2018).
- Scientific abstract
Good Manufacturing Practice–compliant change of raw material in the manufacturing process of a clinically used advanced therapy medicinal product–a comparability study - Wixmerten, Anke, Sylvie Miot, Patrick Bittorf, Francine Wolf, Sandra Feliciano, Stephan Hackenberg, Sebastian Häusner, and al. Cytotherapy 25, no 5 (05/2023): 548‑558.
- Scientific abstract

See also the literature relevant to Manufacturing authorisation of ATMPs

Ringraziamenti

Pubblicazione: 03/04/2023

Ultimo aggiornamento: 14/08/2024

Autori:

Luc-Sylvain Gilbert, Responsabile EuroGCT dell'informazione in materia etica, giuridica e sociale

Aurélie Mahalatchimy, Responsabile EuroGCT del Work Package 4, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Università, CNRS, Aix-en-Provence, Francia

Revisione:

Under internal review by EuroGCT Manufacturing Working Group.

Traduzione:

Victoria Burakova-Lorgnier, Giurista, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Università, Aix-en-Provence, Francia nel maggio 2025

Torna in alto

Domande frequenti

Glossario

Seleziona una lingua

Condizione

Tema