Ricerca e innovazione

Ricerca fondamentale

I progressi recenti nelle biotecnologie e nella medicina hanno dato inizio ad un cambiamento dalla tradizionale medicina “uguale per tutti” verso un approccio più personalizzato. I medicinali per terapie avanzate (MTA) fanno parte di questa nuova classe di medicinali biologici innovativi e complessi. Gli MTA sono medicinali biologici secondo la legislazione dell'Unione Europea. Possono essere suddivisi in medicinali di terapia genica, medicinali di terapia cellulare somatica (MTCS), prodotti di ingegneria tessutale e medicinali per terapie avanzate combinati. Per maggiori informazioni, consulta la sezione Classificazione delle terapie. Queste terapie sono sviluppate prendendo di mira la causa delle malattie a livello molecolare o cellulare.

Il principio della terapia genica è correggere un gene difettoso o mancante, responsabile di una condizione ereditaria, per alleviarne i sintomi. Gli scienziati hanno sviluppato diversi metodi, tra cui vettori virali (Virus Adeno-Associato, Adenovirus, Lentivirus), vettori plasmidici batterici e sistemi di somministrazione di geni non biologici per introdurre materiale genetico terapeutico nelle cellule e ripristinare le loro normali funzioni. Strumenti che modificano o editano in modo diretto il genoma cellulare sono altresì in attiva fase di sviluppo, tra cui le nucleasi a dito di zinco (ZFN), le nucleasi effettrici simili ad attivatori di trascrizione (TALEN) e, più recentemente, CRISPR (vedi Jinek et al 2012, Cong et al 2013 e Adli 2018).

La terapia cellulare comprende una vasta gamma di trattamenti in cui le cellule somatiche (cellule del corpo che non partecipano alla riproduzione) vengono utilizzate per curare il paziente. Le cellule vengono manipolate per modificare le loro caratteristiche biologiche e vengono somministrate all'uomo per trattare malattie grazie all‘azione farmacologica, immunologica o metabolica delle cellule manipolate. Un esempio approvato dall'EMA è l'uso delle proprietà delle MSC (cellule stromali mesenchimali o cellule staminali mesenchimali) per ridurre l'infiammazione e facilitare la crescita di nuovi tessuti (vedi Alofisel). Altre terapie cellulari che mirano a rigenerare e riparare i tessuti e gli organi danneggiati utilizzando cellule staminali  sono attualmente in fase di sviluppo.

I prodotti di ingegneria tissutale operano attraverso la rigenerazione, riparazione e sostituzione  dei tessuti malati. Un esempio di PIT approvato utilizza sferoidi (aggregati sferici) di condrociti (cellule presenti nella cartilagine sana del paziente) per riparare i difetti del ginocchio producendo nuovi tessuti (vedi Spherox).

Un medicinale combinato per terapia avanzata è un medicinale di terapia genica, o un medicinale di terapia cellulare somatica o un prodotto di ingegneria tissutale che incorpora uno o più dispositivi medici o dispositivi medici impiantabili attivi. Un esempio di PIT combinato approvato utilizza condrociti di coltura autologhi caratterizzati e applicati su una matrice per riparare i difetti sintomatici della cartilagine del ginocchio (vedi Maci). Tuttavia, l'autorizzazione all’immissione in commercio  di Maci è scaduta a seguito della decisione del titolare dell'AIC di non richiederne il rinnovo e della sua precedente decisione di chiudere il sito di produzione del medicinale nell'UE per motivi commerciali (per saperne di più, vedi qui).

Altri MTA approvati comprendono: Holoclar, che utilizza le cellule staminali del paziente, presenti nelle cellule epiteliali della cornea, per sostituire le cellule danneggiate sulla superficie della cornea a seguito di ustioni. Kymriah e Yescarta, che utilizzano le cellule T del paziente, geneticamente modificate, per esprimere recettori antigenici chimera (CAR). Queste cellule T modificate riconoscono gli antigeni sulle cellule tumorali del paziente, attaccando e uccidendo le cellule cancerose. Questo tipo di terapia è anche noto come terapia CAR-T (Larson et Maus 2021, June e Sadelain 2018).

Tutte le terapie geniche e cellulari si caratterizzano per un alto grado di complessità. Alla base delo sviluppo di queste nuove terapie ci sono decenni di ricerca in biologia fondamentale e scienze mediche, in particolare nello studio degli obiettivi biologici e dei processi biologici che causano le malattie. Lo sviluppo della biotecnologia per la caratterizzazione di queste terapie complesse è essenziale per facilitare lo sviluppo delle terapie ed è altrettanto impegnativo.

Le terapie geniche e cellulari innovative offrono l’opportunità di rispondere a bisogni clinici insoddisfatti ma, a causa dei loro nuovi meccanismi d'azione, potrebbero comportare nuovi rischi per i pazienti, come l'immunogenicità, la tumorigenicità e la sicurezza virale. I ricercatori stanno lavorando su nuove tecnologie, come metodi di somministrazione genica non virale e di targeting tissutale, per ridurre questi rischi. La ricerca e le innovazioni in questo campo permetteranno anche di trattare malattie che colpiscono una popolazione più ampia, come il morbo di Parkinson o il diabete.

Il cammino che porta queste terapie avanzate dal laboratorio al letto del paziente è lungo e pieno di sfide. Segui il nostro percorso di ricerca per saperne di più sul processo di sviluppo delle terapie geniche e cellulari.

Sviluppo preclinico

L'obiettivo della fase di sviluppo preclinico (o non clinico) è identificare il prodotto di punta (il candidato più promettente) e studiarne l'efficacia e la sicurezza prima che possa essere testato sull'uomo. I risultati degli studi preclinici forniscono informazioni per ottenere un dosaggio sicuro ed efficace del prodotto da utilizzare negli studi clinici.

Gli studi preclinici devono essere condotti in conformità con le buone pratiche di laboratorio (BPL). Le BPL sono un insieme di principi relativi alla pianificazione, esecuzione, registrazione, controllo e comunicazione degli studi di laboratorio, per garantire la qualità e la validità dei dati generati.

Gli studi preclinici vengono generalmente eseguiti su animali. Inizialmente, vengono condotti su animali sani (non affetti dalla malattia oggetto di interesse) per testare la tossicità, quindi su modelli animali della malattia per valutarne gli effetti nella modificazione della malattia. Quando non sono disponibili modelli animali pertinenti, studi in vitro e/o ex vivo possono sostituire gli studi sugli animali. Potrebbero non esistere modelli perfetti che imitino la malattia umana, ma i risultati di questi studi forniscono informazioni alle agenzie regolatorie per determinare se il prodotto debba essere ulteriormente sviluppato.

Durante la fase preclinica, il prodotto deve essere ben caratterizzato per ridurre la variabilità tra un lotto e l’altro. Anche la funzione attesa del prodotto e la sua stabilità devono essere confermate. Queste attività fanno parte dello sviluppo del processo che getta le basi per la produzione.

Gli sviluppatori che desiderano proseguire con gli studi clinici per i medicinali aper uso umano nell'UE/SEE devono presentare una domanda di autorizzazione per studi clinici (CTA) presentando informazioni sul medicinale sperimentale (MS) tramite un Dossier sul Medicinale Sperimentale (DMS) a un Sistema Informativo sugli  Studi  Clinici (CTIS) gestito dall'EMA.

Studi Clinici

Il medicinale in fase di sperimentazione viene successivamente testato nell'ambito di studi clinici sull'uomo se la sua domanda di studio clinico (DSC) viene approvata sulla base dei dati preclinici e del protocollo di ricerca clinica. Gli studi clinici rappresentano una parte importante dello sviluppo di un farmaco, avendo lo scopo di valutare il medicinale sperimentale individuandone la dose appropriata e identificandone gli effetti collaterali. Deve rispettare numerosi requisiti normativi per proteggere i diritti fondamentali, la sicurezza e il benessere dei partecipanti agli studi clinici.

Per stabilire la sicurezza e l'efficacia dei medicinale, la ricerca clinica deve essere condotta in conformità con le buone pratiche cliniche (BPC). Le BPC sono uno standard internazionale di qualità etica e scientifica per la progettazione, la registrazione e la reportistica degli studi che coinvolgono partecipanti umani. Il rispetto delle BPC garantisce la protezione dei diritti, della sicurezza e della riservatezza dei partecipanti alla ricerca clinica, e la credibilità dei dati provenienti dagli studi.

Gli studi clinici vengono generalmente condotti in tre fasi: fase I, II e III. In uno scenario ideale, il medicinale sperimentale verrebbe prima testato in studi di fase I per verificarne la sicurezza generale su un piccolo gruppo di volontari sani, quindi in studi di fase II su un gruppo più ampio di pazienti per verificarne la sicurezza legata alla dose e condurre studi di prova di concetto del meccanismo terapeutico, seguiti da studi di fase III per studi di conferma su un ampio gruppo di soggetti. Se, al termine delle prime tre fasi degli studi clinici, il medicina sperimentale risulta sicuro ed efficace, la Commissione Europea, tenendo conto della valutazione scientifica dell'EMA, può autorizzarne la commercializzazione su larga scala a fini terapeutici, continuando a monitorarne gli effetti. 

Vedi anche: Commercializzazione.

Gli studi clinici per molti MTA sono più difficili da condurre, ad esempio, quelli che riguardano le malattie rare hanno una popolazione di pazienti ridotta. Come altro esempio, i prodotti autologhi non possono essere testati su volontari sani per motivi etici. In questi casi, gli studi clinici di fase I vengono condotti su un piccolo gruppo di pazienti target, e la valutazione della sicurezza è spesso combinata con una valutazione precoce dell'efficacia nella fase II. Negli studi successivi, i dati di sicurezza ed efficacia continuano ad essere raccolti per dimostrare che il MTA ha un effetto terapeutico benefico su  numeri crescenti di pazienti.

Interazione precoce con gli enti regolatori

I prodotti di terapia genica e cellulare sono complessi e affrontano sfide regolatorie uniche. L'EMA ha istituito procedure di consulenza precoce per facilitare il dialogo precoce con i richiedenti candidati sullo sviluppo della terapia. Queste procedure sono le seguentiincludono: riunioni informative della Task Force gruppo di lavoro sull'innovazione dell'EMA, consulenze scientifiche dell'EMA e assistenza al protocollo, consulenze parallele (EMA/HTA, EMA/FDA). Esistono anche dispositivi regolatori di supporto precoce da parte delle competenti autorità nazionali competenti, incluso un progetto pilota diper consulenze scientifiche nazionali simultanee.