Fabrication

La fabrication des médicaments de thérapie innovante (MTI) fait référence aux étapes d’optimisation ou d’élargissement nécessaires pour satisfaire à la demande croissante de doses destinées aux essais cliniques et à la commercialisation à l’échelle industrielle. L'optimisation, ou montée en échelle, consiste généralement à augmenter la capacité de production par l’augmentation du nombre de cellules ou du volume pour chaque lot, tandis que l’élargissement, ou expansion, implique l’utilisation parallèle de plusieurs unités opérationnelles de plus petite taille.

Les processus de fabrication des MTI varient considérablement en termes de complexité. À un niveau général, la fabrication de la thérapie génique s’inspire d’un processus similaire à celui des autres produits biologiques, tels que les médicaments à base de protéines ou les vaccins. Ce processus débute par une culture cellulaire de petite taille des cellules hôtes, qui est ensuite étendue et mise à l’échelle sur une série de lots de plus en plus grands jusqu’à atteindre le nombre de cellules hôtes souhaité. Les cellules hôtes sont ensuite transfectées avec de l’ADN plasmidique, codant les protéines nécessaires à la production virale. Une fois récoltées et lysées, ces cellules libèrent les vecteurs viraux. Ces vecteurs sont ensuite purifiés, testés pour leur fonctionnalité, puis formulés et conditionnés pour un usage clinique. Pour plus d’informations sur ces processus, consultez les ressources sur l’utilisation clinique des vecteurs lentiviraux et sur la gestion des obstacles dans la fabrication de vecteurs AAV pour la thérapie génique (uniquement en anglais).

La fabrication de la thérapie cellulaire débute par la collecte de cellules provenant d’un patient ou d’un donneur. Après isolation, manipulations in vitro et expansion dans les installations de fabrication, les cellules sont réintroduites chez le même patient (autologues) ou chez plusieurs autres patients (allogéniques). En raison de leur nature, les thérapies cellulaires autologues sont généralement produites à petite échelle dans des installations de fabrication dédiées, situées à proximité du lieu de soins du patient. Les thérapies cellulaires allogéniques, quant à elles, peuvent être fabriquées en lots, et le développement des processus s’appuie sur les technologies de bioprocédés déjà existantes pour la fabrication de produits biologiques. Les cellules thérapeutiques sont cultivées dans des bioréacteurs à grande échelle et stockées par cryoconservation, ce qui permet de produire de plus grands volumes tout en réduisant les coûts de traitement.

La qualité est un facteur déterminant dans le profil de sécurité et d’efficacité des MTI. Afin d’assurer la qualité des MTI, des essais de contrôle qualité en cours de fabrication sont intégrés au processus de production. De plus, des critères rigoureux de tests de libération doivent être respectés pour garantir la conformité du produit final.

Le respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) garantit que les produits sont systématiquement produits en conformité avec des normes de qualité strictes. Toutefois, la fabrication des MTI présente des défis spécifiques en matière de qualité. Les MTI sont des produits d’une grande complexité et des risques peuvent survenir tout au long du processus de fabrication, selon la nature du produit, les caractéristiques des matériaux de départ et les procédés de fabrication. Le produit final peut ainsi présenter des variations dues à l’utilisation de matériaux biologiques (par exemple, des matériaux vivants interagissant avec le corps humain) ou à des manipulations complexes (telles que des altérations des fonctions cellulaires). Il devient dès lors impératif d'introduire un certain degré de flexibilité dans la définition des exigences des BPF pour tenir compte de ces particularités inhérentes aux MTI.

La prise en compte de ces défis a conduit à l’élaboration de lignes directrices spécifiques aux BPF pour les MTI. Ces lignes directrices peuvent être consultées sur le site de la Commission Européenne, accompagnées d’une FAQ détaillée fournie par l’Agence Européenne des Médicaments. Les lignes directrices relatives aux BPF pour les MTI ont été adaptées des exigences des BPF de l’Union Européenne afin de tenir compte de la complexité particulière des MTI et des scénarios de leur fabrication. Une approche fondée sur l’évaluation des risques (voir page 8) peut être employée par le fabricant pour concevoir les mesures organisationnelles, techniques et structurelles nécessaires à la mise en œuvre de cette flexibilité tout en garantissant un "système de qualité pharmaceutique" d’un niveau élevé, visant à préserver la qualité des MTA.

Les défis additionnels rencontrés dans la fabrication des MTA incluent, entre autres : la nécessité de maintenir la stérilité tout au long du processus de fabrication, l'exigence de contrôle et de surveillance en continu, la complexité des procédés de fabrication, la courte durée de vie des produits ainsi que les coûts de production élevés. Des méthodologies de fabrication innovantes, telles que l’automatisation, l’utilisation de systèmes fermés, l’analyse de processus et la fabrication décentralisée, sont en cours de développement et d’intégration afin de répondre à ces défis.