Fabbricazione

La fabbricazione di medicinali per terapie avanzate (MTA) si riferisce alle fasi di scalabilità o di espansione per soddisfare la crescente domanda di dosi necessarie per le sperimentazioni cliniche e la commercializzazione su scala industriale. La scalabilità riguarda, tipicamente, l’aumento della capacità produttiva, aumentando il numero di cellule o il volume di ciascun lotto, mentre l'espansione riguarda la conduzione di molteplici unità operative più piccole in parallelo.

I processi di fabbricazione per gli MTA variano in complessità. Ad alti livelli , la terapia genica viene prodotta utilizzando un processo simile ad altri prodotti biologici, come i medicinali a base proteica e i vaccini. Il processo inizia con una piccola coltura cellulare delle cellule ospiti, che viene poi espansa e scalata in una serie di lotti più grandi fino a raggiungere il numero desiderato di cellule ospiti. Le cellule ospiti vengono quindi trasfettate con DNA plasmidico che codifica le proteine necessarie alla produzione virale, raccolte e lisate per rilasciare i vettori virali. I vettori virali vengono successivamente purificati e testati per verificarne la funzionalità, e formulati e confezionati per l’uso clinico. Per maggiori dettagli su questi processi, consulta: Uso clinico dei vettori lentivirali e superamento dei colli di bottiglia nella produzione, in AAV per la terapia genica (solo in inglese). 

La fabbricazione di una terapia cellulare inizia con la raccolta delle cellule da un paziente o da un donatore. Dopo l'isolamento, le manipolazioni in vitro e l'espansione nel sito di produzione, le cellule vengono restituite allo stesso paziente (autologo) o a molti altri pazienti (allogenico). A causa della sua natura, le terapie cellulari autologhe sono generalmente prodotte su piccola scala in impianti di produzione dedicati, in prossimità del luogo di cura del paziente. Le terapie cellulari allogeniche possono, comunque, essere prodotte in lotti, e lo sviluppo del processo sfrutta le tecnologie di bioprocessing esistenti per la produzione di prodotti biologici. Le cellule terapeutiche vengono espanse in bioreattori sularga  scala e conservate per crioconservazione per ottenere volumi di produzione più elevati a un costo di terapia inferiore.

La qualità gioca un ruolo fondamentale nel profilo di sicurezza ed efficacia degli MTA. Per garantire la qualità degli MTA, i test di controllo di qualità in process ssi integrano con il processo produttivo, e devono essere soddisfatti i criteri qualitativi dei test di rilascio.

Il rispetto delle Buone Pratiche di Fabbricazione (BPF) garantisce che i prodotti siano fabbricati in conformità agli standard di qualità. Tuttavia, la produzione di MTA presenta sfide uniche in termini di qualità. Gli MTA sono prodotti complessi e i rischi possono insorgere durante la produzione in base al tipo di prodotto, alla natura delle materie prime e al processo produttivo. Il prodotto finito può contenere gradi di variabilità dovuta all'uso di materiali biologici (ad esempio, materiali vivi che interagiscono con il corpo umano) o una complessa manipolazione  (che modifica, ad esempio, la funzione delle cellule). Pertanto, è necessario fornire un certo livello di flessibilità per tenere conto di queste sfide specifiche nello  stabilire i requisiti delle BPF per gli MTA.

Il riconoscimento di queste sfide uniche ha portato alla definizione di linee guida specifiche sulle BPF per gli MTA. È possibile trovare queste Linee guida BPF specifiche per gli MTA sulla pagina della Commissione Europea qui, insieme ad una utile guida alle Domande & Risposte dell‘Agenzia Europea per i Medicinali. Le linee guida BPF specifiche per gli MTA sono adattate dai requisiti BPF dell'UE per accogliere la complessità degli MTA e dei loro scenari produttivi. Un approccio basato sul rischio (vedi pagina 8) può essere utilizzato dal produttore per progettare le misure organizzative, tecniche e strutturali che forniscano flessibilità e, allo stesso tempo, assicurino  un elevato "sistema di qualità farmaceutica" che tuteli la qualità del MTA.

Le ulteriori sfide nella produzione di MTA includono: la necessità di mantenere la sterilità durante l'intero processo produttivo, il bisogno di monitoraggio e controlli continui, la complessità del processo produttivo, il breve periodo di validità del prodotto e l’elevato costo  di produzione. Nuove metodologie di produzione, come l'automazione, i sistemi chiusi, l'analisi del processo e la produzione decentrata, sono in fase di sviluppo e implementazione per affrontare queste sfide.