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Autorisation de mise sur le marché conditionnelle des médicaments de thérapie innovante

Introduction

Toute entreprise souhaitant commercialiser des médicaments de thérapie innovante (MTI) au sein de l'Union européenne doit être titulaire d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne dans le cadre de la "procédure centralisée ", après évaluation scientifique de la demande par l'Agence européenne des médicaments. (Article 3(1) et Annexe 1a. du Règlement (CE) N° 726/2004)

Le droit de l'Union européenne offre différentes possibilités pour obtenir une autorisation de mise sur le marché via des mécanismes réglementaires spécifiques visant à faciliter un accès rapide des patients aux médicaments, y compris aux médicaments de thérapie innovante, tout en maintenant une évaluation rigoureuse de la qualité de ces médicaments, ainsi que de leur sécurité et de leur efficacité au regard de leur rapport bénéfice/risque.

Lorsqu'un médicament de thérapie innovante répond à un besoin médical non satisfait des patients, une autorisation de mise sur le marché conditionnelle peut être accordée sur la base de données moins exhaustives que celles habituellement requises. Dans ce cas, le bénéfice que représente la disponibilité immédiate du médicament pour les patients l’emporte sur les risques inhérents au fait que des données supplémentaires restent à apporter. Les données exhaustives seront fournies par le demandeur après l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché selon un calendrier précis. (Article 14-bis du Règlement (CE) N° 726/2004).

 

Parties prenantes

Demandeur d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle : La personne, l'entreprise qui demande à l'Agence européenne des médicaments une autorisation de mise sur le marché conditionnelle pour des médicaments. 

Titulaire d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle : La personne, l'entreprise bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle soumise via la "procédure centralisée" pour commercialiser un médicament dans l'Union européenne.

Agence européenne des médicaments : L'Agence européenne des médicaments (abrégée EMA provenant de l’anglais ‘European Medicines Agency’) est une agence de l'Union européenne dont l'objectif est de protéger et de promouvoir la santé humaine et animale. L'agence est notamment responsable de l'évaluation scientifique des médicaments de thérapie innovante destinés à être commercialisés dans l'Union européenne et l'Espace économique européen, y compris dans le cadre des demandes d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché.

Commission européenne : L'autorisation conditionnelle de mise sur le marché de médicaments de thérapie innovante est accordée ou non par la Commission européenne. La décision juridiquement contraignante de la Commission européenne tient compte de l'évaluation scientifique réalisée par l'Agence européenne des médicaments. Les notifications d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle de la Commission européenne sont publiées au Journal officiel de l'Union européenne.

Toutes les informations concernant les autorisations de mise sur le marché en cours ou actives, refusés, retirées, suspendues, expirées ou non renouvelées des médicaments soumis à la procédure centralisée sont disponibles au sein du Registre européen des médicaments (disponible en anglais uniquement).

 

Définitions

Autorisation de mise sur le marché conditionnelle : L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est l'un des mécanismes juridiques de l'Union européenne liés à des critères particuliers, notamment le fait que le "médicament réponde à des besoins médicaux non satisfaits sur la base de données moins exhaustives que celles normalement requises", afin de faciliter l'accès rapide des patients aux médicaments. "Les données disponibles doivent indiquer que les bénéfices du médicament l'emportent sur ses risques et le demandeur doit être en mesure de fournir des données cliniques exhaustives dans le futur. L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est valable un an et peut être renouvelée chaque année (Article 14-bis(7) du Règlement (CE) N° 726/2004). (Complété par le Glossaire des termes réglementaires de l'EMA ici).

Besoin médical non satisfait : on entend par « besoins médicaux non satisfaits » une affection pour laquelle il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement, autorisée dans l’Union Européenne ou, même si une telle méthode existe, pour laquelle le médicament concerné apportera un avantage thérapeutique majeur aux malades (Article 4(2), du Règlement (CE) n° 507/2006).

Autorisation de mise sur le marché : Tous les médicaments doivent avoir reçu une autorisation de mise sur le marché avant d'être légalement mis sur le marché dans l’Union Européenne et dans l'Espace Économique Européen. L'objectif de l'autorisation de mise sur le marché est de garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des médicaments autorisés. Pour les médicaments de thérapie innovante, une demande unique est soumise à l'Agence européenne des médicaments dans le cadre de la procédure centralisée, et sera évaluée scientifiquement par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) ainsi que par d'autres comités compétents, en particulier le Comité des thérapies innovantes (CAT). L'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne est valable dans les États membres de l'Union européenne, en Islande, en Norvège et au Liechtenstein pour une période de cinq ans.

 

Enjeux

Les demandes d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle exigent du demandeur qu'il fournisse plusieurs informations spécifiques.

La procédure d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle permet l'approbation d'un médicament qui répond à plusieurs critères, notamment que le médicament réponde à un besoin médical non satisfait, et qu’il soit disponible pour les patients malgré la fourniture de données moins exhaustives que celles normalement requises. Les médicaments à usage humain sont éligibles s'ils sont destinés à traiter, prévenir ou diagnostiquer des maladies invalidantes, chroniques ou graves, ou mettant la vie en danger, y compris les maladies rares.

Par conséquent, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, le demandeur doit démontrer sa capacité à fournir des données exhaustives après obtention de l’autorisation, que le médicament répond à un besoin médical non satisfait et que le bénéfice de la disponibilité immédiate du médicament aux patients l’emporte sur le risque inhérent au fait que des données supplémentaires sont encore requises, et que le rapport bénéfice/risque du médicament est positif. (Article 4 (1) du Règlement (CE) N° 507/2006)

L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est valable un an, renouvelable annuellement, et peut être convertie en autorisation de mise sur le marché standard une fois que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle s'est acquitté de ses obligations spécifiques post-autorisation.

Après l’octroi de l'autorisation, le demandeur doit également remplir des obligations spécifiques, telles qu’achever les études en cours ou en mener de nouvelles pour fournir des données cliniques exhaustives afin de confirmer que le rapport bénéfice/risque du médicament demeure positif. 

Si le demandeur ne remplit pas ses obligations spécifiques ou si les nouvelles données fournies montrent que le rapport bénéfice/risque n'est plus positif, l'Agence européenne des médicaments peut suspendre ou révoquer l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle afin de protéger la santé des patients.

 

Opportunités et incitations

L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est un outil réglementaire destiné à favoriser l'accès précoce des patients à de nouveaux médicaments qui répondent notamment à un besoin médical non satisfait, même si les données fournies sont moins complètes. Néanmoins, pour obtenir une autorisation de mise sur le marché conditionnelle, les données disponibles doivent indiquer que les bénéfices du médicament l'emportent sur ses risques (balance bénéfice/risque positive), et le demandeur doit fournir, dans le futur, les données cliniques exhaustives nécessaires.

L'Agence européenne des médicaments fournit des instructions aux demandeurs (plus d'informations ici), des statistiques dans son rapport annuel, et a publié un rapport sur dix années d'expérience à l'Agence européenne des médicaments afin d'analyser et vérifier son expérience en matière d'autorisations de mise sur le marché conditionnelle, accordées entre 2006 et 2016.

L'autorisation conditionnelle de mise sur le marché a également été utilisée pour accélérer l'approbation de traitements et de vaccins contre la COVID-19 sûrs et efficaces dans l'Union européenne. Plus d'informations ici.

 

Étapes pratiques

1/ Médicaments pouvant faire l'objet d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle

  • Médicaments destinés au traitement, à la prévention ou au diagnostic médical de maladies invalidantes graves ou mettant la vie en danger
  • Médicaments désignés comme médicaments orphelins
  • Dans les situations d'urgence (pandémie, par exemple), "une autorisation de mise sur le marché de tels médicaments peut être délivrée même en l’absence de communication de données précliniques ou pharmaceutiques exhaustives".

(Article 14-bis(1) du Règlement (CE) N° 726/2004 version actuelle avec amendements et considérant 2 du Règlement (CE) N° 507/2006)

2/ Critères pour l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Les critères suivants doivent être remplis :

  • Le médicament répond à un besoin médical non satisfait, c'est-à-dire « une affection pour laquelle il n’existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement autorisée dans l’Union ou, même si une telle méthode existe, pour laquelle le médicament concerné apportera un avantage thérapeutique majeur aux malades ». 
  • Le rapport bénéfice/risque du médicament est favorable.
  • Le demandeur est susceptible de pouvoir fournir des données exhaustives.
  • Le bénéfice que représente la disponibilité immédiate du médicament sur le marché l’emporte sur les risques inhérents au fait que des données supplémentaires restent à apporter.

Dans les situations d’urgence, une autorisation de mise sur le marché conditionnelle peut être délivrée, sous réserve des exigences susmentionnées, même en l’absence de communication de données précliniques ou pharmaceutiques exhaustives.

(Article 14-bis(1) à (3) du Règlement (CE) N° 726/2004, version actuelle avec modifications, et article 4(1) du Règlement (CE) n° 507/2006)

3/ Obligations spécifiques dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle

L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est soumise à des obligations spécifiques qui sont revues annuellement par l'Agence européenne des médicaments. 

Ces obligations spécifiques sont notamment :

  • de compléter les études en cours, ou de mener de nouvelles études, en vue de confirmer que le rapport bénéfice/risque est favorable.
  • des obligations spécifiques peuvent être imposées en matière de collecte de données de pharmacovigilance.

Ces obligations spécifiques et, le cas échéant, le calendrier de leur exécution sont clairement spécifiés dans les conditions de l'autorisation de mise sur le marché. Elles sont mises à la disposition du public par l'Agence européenne des médicaments dans le rapport européen public d'évaluation (EPAR).

Le résumé des caractéristiques du produit et la notice doivent clairement mentionner qu'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle a été délivrée pour le médicament sous réserve d'obligations spécifiques révisées annuellement. Le résumé des caractéristiques du produit contient également la date à laquelle l'autorisation conditionnelle doit être renouvelée.

(Article 14-bis(6) à (9) du Règlement (CE) N° 726/2004, version actuelle avec modifications, et article 5 du Règlement (CE) n° 507/2006)

4/ Procédure de demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle

4.1/ Dialogue précoce avant la soumission

Un dialogue précoce avec l'Agence européenne des médicaments et les autres parties prenantes (par exemple les organismes d'évaluation des technologies de santé-HTA) est fortement recommandé par l'EMA.

Objectif : discuter avec l'EMA, en particulier avec les rapporteurs du CHMP, du comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) et du comité des thérapies innovantes (CAT). Par exemple :

  • si un médicament spécifique, en cours de développement pour une indication thérapeutique spécifique, entre dans la catégorie des médicaments destinés au traitement, à la prévention ou au diagnostic médical de maladies invalidantes graves ou de maladies potentiellement mortelles, et s'il pourrait répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients.
  •  le plan de développement et la conception des études prévues (à la fois les études préalables à l'autorisation et les études à proposer en tant qu'obligations spécifiques pour la collecte des données restantes après l'autorisation).

Comment ?

  • Via des conseils scientifiques (Scientific advices) du CHMP ou de l'assistance aux protocoles scientifiques pour les médicaments orphelins. (Plus d'informations sur le site web de l'EMA ici sur la demande d'avis scientifique ou d'assistance aux protocoles scientifiques auprès de l'EMA).
  • Via une réunion de pré-soumission : Après avoir créé un compte EMA via le portail EMA (EMA Account Management portal), le formulaire de pré-soumission de demande d’autorisation de mise sur le marché (disponible ici, au bas de la section 2.9 "références") doit être rempli électroniquement et envoyé à l'EMA, en créant un ticket via le EMA Service Desk, en utilisant l'option de question "Pre-Submission Phase Request", suivie de la sous-option "Pre-Submission Interactions". (Plus d'informations sur le site web de l'EMA, ici section 2.9.).

4.2/ Dépôt d'une demande

Quand ?

  • Six à sept mois avant la soumission : notifier à l'EMA l'intention de soumettre une demande et inclure une mention sur l'intention de demander une autorisation de mise sur le marché conditionnelle.
  • Au moment de la demande d'autorisation de mise sur le marché : le demandeur peut présenter une demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle.

Comment ?

  • Indiquer, dans le formulaire de demande, les motifs d'une demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle, et inclure la justification correspondante dans la section 1.5.5 du module 1 du dossier.

4.3/ Évaluation d'une demande et octroi d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Le rapporteur, le co-rapporteur et les autres membres du CHMP et du CAT évaluent la justification et les données soumises pour une autorisation de mise sur le marché conditionnelle d'un médicament de thérapie innovante au cours de l'évaluation globale de la demande.

L'évaluation de la justification concernant le champ d'application de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle sera incluse dans les rapports d'évaluation pertinents et dans le rapport d'évaluation final du CHMP.

Une autorisation de mise sur le marché conditionnelle peut être demandée par le demandeur (avant la soumission d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, comme le recommande fortement l'EMA, ou en même temps que la demande d'autorisation de mise sur le marché), ou proposée par le CHMP (après avoir consulté le demandeur) au cours de l'évaluation de la demande.

L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle d'un médicament de thérapie innovante est accordée par la Commission européenne, sur la base de l'évaluation scientifique menée par le CHMP, et incluant le CAT, au sein de l'EMA.

Plus d'informations sur la procédure de demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle : CHMP guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004, et sur le site web de l'EMA ici à la section 1.9.

5/ Validité et renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle

L'autorisation de mise sur le marché conditionnelle est valable pour un an, renouvelable.

(Article 14-bis(7) du Règlement (CE) N° 726/2004, version actuelle avec modifications)

Après sa période de validité d'un an, l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle peut être renouvelée chaque année.

  • Soumission de la demande de renouvellement :
    • Auprès de l'Agence européenne des médicaments, 
    • Au moins six mois avant l'expiration de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle,
    • Accompagnée d'un rapport intermédiaire sur le respect des obligations spécifiques auxquelles elle est soumise.
  • Évaluation de la demande de renouvellement :
    • Par le CHMP (et le CAT pour les MTI) au sein de l'EMA,
    • Sur la base de la confirmation du rapport bénéfice/risque, en tenant compte des obligations spécifiques contenues dans l'autorisation et du calendrier de leur mise en œuvre, 
    • En incluant un avis sur la nécessité de conserver ou de modifier les obligations spécifiques ou leur calendrier. 
    • L'avis final du CHMP doit être rendu dans les 90 jours suivant la réception d'une demande de renouvellement valide et doit être rendu public.
  • Décision de renouvellement :
    • Octroyée par la Commission européenne,
    • Une fois qu'une demande de renouvellement a été dûment soumise, l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle reste valable jusqu'à ce qu'une décision soit adoptée par la Commission européenne.

Plus d'informations sur le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle : CHMP guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004.

6/ Conversion d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle en autorisation de mise sur le marché standard (non soumise à des obligations spécifiques)

Lorsque les obligations spécifiques de l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle ont été remplies, la Commission européenne peut, sur demande du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et après avis favorable de l'Agence européenne des médicaments, délivrer une autorisation de mise sur le marché non soumise à des obligations spécifiques, (c’est-à-dire « standard »), valable pour cinq ans et renouvelable.

Plus d'informations sur l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché non soumise à des obligations spécifiques : CHMP guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004

 

Interactions avec les régulateurs

Contacts précoces avec l'Agence européenne des médicaments avant la soumission de la demande d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché 

Tout problème ou question lié à la demande d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché peut être discuté avec l'Agence européenne des médicaments au cours de la phase de pré-soumission, dans le cadre des contacts précoces avec les régulateurs. Avant de soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché, le demandeur est encouragé dans sa notification à indiquer à l'EMA son intention de demander une autorisation de mise sur le marché conditionnelle. Des discussions préalables et des réunions de pré-soumission sont organisées pour fournir une assistance et des instructions au demandeur avant la finalisation de la demande d'autorisation conditionnelle de mise sur le marché.

Conformément à l'Article 11 du Règlement (CE) n° 507/2006, l'EMA a établi et publié des lignes directrices sur l'évaluation scientifique et les dispositions pratiques nécessaires à la mise en œuvre de l'autorisation conditionnelle de mise sur le marché.

Contacts avec l'Agence européenne des médicaments pendant l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Pendant la phase de validation de la demande et l'ensemble du processus d'évaluation, le demandeur d'autorisation de mise sur le marché conditionnelle aura des interactions et des contacts réguliers avec l'Agence européenne des médicaments, notamment pour transmettre toute réponse supplémentaire ou document justificatif nécessaire.

Contacts avec l'Agence européenne des médicaments après l'autorisation de mise sur le marché conditionnelle

Après l'autorisation, le demandeur doit remplir des obligations spécifiques, telles que l'achèvement des études en cours, la réalisation de nouvelles études et la production de données cliniques exhaustives afin de confirmer que le rapport bénéfice/risque du médicament demeure positif, et communiquer à leurs sujets avec l’Agence européenne des médicaments.

 

Législation de l’Union Européenne

Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), OJ L 136, 30.4.2004, p. 1-33, numéro CELEX : 32004R0726

Règlement (CE) n° 507/2006 de la Commission du 29 mars 2006 relatif à l’autorisation de mise sur le marché conditionnelle de médicaments à usage humain relevant du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), OJ L 92, 30.3.2006, p. 6-9, numéro CELEX : 32006R0507

 

Orientations de l’Union européenne

Lignes directrices de l’EMA

 

Littérature pertinente

  1. Approvals of Drugs with Uncertain Benefit–Risk Profiles in Europe. European Journal of Internal Medicine 26, no 8 (1/10/2015): 572‑584 
  2. Postauthorization Changes to Specific Obligations of Conditionally Authorized Medicines in the European Union: A Retrospective Cohort Study. Clinical Pharmacology & Therapeutics 105, no 2 (02/2019): 426‑435
  3. The European Medicines Agency’s EU Conditional Marketing Authorisations for COVID-19 Vaccines. The Lancet 397, no 10272 (30/01/2021): 355‑357
  4. A Detailed Analysis of Expedited Regulatory Review Time of Marketing Authorization Applications for New Anticancer Drugs in the US and EU. Clinical and Translational Science 15, no 8 (2022): 1959‑1967
  5. Regulatory Affairs 101: Introduction to Expedited Regulatory Pathways. Clinical and Translational Science 13, no 3 (2020): 451‑461 
  6. EU Regulatory Pathways for ATMPs: Standard, Accelerated and Adaptive Pathways to Marketing Authorisation. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development 13 (14/06/2019): 205‑232
  7. The Conditional Marketing Authorisation of Covid-19 Vaccines: A Critical Assessment under EU Law. European Journal of Health Law 29, no 1 (4/03/2022): 33‑52
  8. Use of the Conditional Marketing Authorization Pathway for Oncology Medicines in Europe. Clinical Pharmacology & Therapeutics 98, no 5 (11/2015): 534‑541
  9. Characteristics and Follow-up of Postmarketing Studies of Conditionally Authorized Medicines in the EU. British Journal of Clinical Pharmacology 82, no 1 (2016): 213‑226
  10. Comparison of the New Japanese Legislation for Expedited Approval of Regenerative Medicine Products with the Existing Systems in the USA and European Union. Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 12, no 2 (2018): e1056‑e1062
  11. Early Market Access of Cancer Drugs in the EU. Annals of Oncology 27, no 1 (1/01/2016): 96‑105
  12. Mégerlin, Francis. « L’AMM conditionnelle issue du règlement communautaire n° 507/2006 et l’urgence de santé publique ». RDSS. Revue de droit sanitaire et social, N° 4, 2006, p. 691
  13. The Iterative Development of Medicines Through the European Medicine Agency’s Adaptive Pathway Approach. Frontiers in Medicine 6, (27/06/2019):1-10
  14. Emergency Use Authorization (EUA), Conditional Marketing Authorization (CMA), and the Precautionary Principle at the Time of COVID-19 Pandemic. Journal of Public Health Policy 42, no 3 (1/09/2021): 518‑521
  15. Approval of Cancer Drugs With Uncertain Therapeutic Value: A Comparison of Regulatory Decisions in Europe and the United States. The Milbank Quarterly 98, no 4 (2020): 1219‑1256. European Pharmaceutical Law Review 4, no 4 (2020): 192‑206
  16. Accelerated Access to Medicinal Products. European Pharmaceutical Law Review 4, no 4 (2020): 192‑206
  17. Adaptive Pathways: Possible Next Steps for Payers in Preparation for Their Potential Implementation.Frontiers in Pharmacology, 8 (23/08/2017): 1-13

 

Plus d’informations

Groupe d’experts de la Commission sur l’accès sûr et en temps opportun aux médicaments pour les patients (STAMP) 3ème réunion, 20 octobre 2015

Groupe d’experts de la Commission sur l’accès sûr et en temps opportun aux médicaments pour les patients (STAMP) 2e réunion, 6 mai 2015

Groupe d’experts de la Commission sur l’accès sûr et en temps opportun aux médicaments pour les patients (STAMP), 1ère réunion, 27 janvier 2015

 

Remerciements

Publié: 23/01/2024

Auteurs:

Luc-Sylvain Gilbert, Chargé d'information EuroGCT en matière éthique, juridique et sociétale

et Aurélie Mahalatchimy, Responsable de la tâche 4 EuroGCT, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Université, CNRS, Aix-en-Provence- France

 

En cours de revue interne par le groupe de travail "Commercialisation" d'EuroGCT.