Autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles des médicaments de technologie innovante
Introduction
Toute entreprise souhaitant commercialiser des médicaments de thérapie innovante (MTI) au sein de l'Union européenne doit être titulaire d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne.
Le droit de l'Union européenne offre différentes possibilités pour obtenir une autorisation de mise sur le marché via des mécanismes réglementaires spécifiques visant à faciliter un accès rapide des patients aux médicaments, y compris aux MTI, tout en maintenant une évaluation rigoureuse de la qualité de ces médicaments, ainsi que de leur sécurité et de leur efficacité en regard du rapport bénéfice/risque.
Une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles peut être octroyée pour des médicaments lorsque le demandeur n'est pas en mesure de fournir des données exhaustives sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'utilisation, lorsque la maladie à traiter est trop rare, lorsque l'état actuel des connaissances scientifiques est insuffisant pour fournir des informations exhaustives ou qu'il serait contraire à l'éthique de collecter ces informations. (Article 14(8) du Règlement (CE) N° 726/2004 version actuelle avec amendements) et (Annexe I Partie II 6 de la Directive 2001/83/CE version actuelle avec amendements)
Cette procédure est particulièrement pertinente pour les médicaments orphelins et les maladies rares si les critères requis pour l'autorisation sous circonstances exceptionnelles sont remplis.
Au 1er février 2024, 3 MTI ont obtenu une autorisation de mise sur le marché accordée sous circonstances exceptionnelles dans l'Union européenne : Glybera®, Upstaza® et Ebvallo®.
Parties prenantes
Demandeur d’autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles : La personne/ l'entreprise qui demande à l'Agence européenne des médicaments une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché accordée sous circonstances exceptionnelles : La personne/ l'entreprise bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles soumise via la "procédure centralisée" pour commercialiser un médicament dans l'Union européenne.
Agence européenne des médicaments :L'Agence européenne des médicaments (abrégée EMA provenant de l’anglais ‘European Medicines Agency’) est une agence de l'Union européenne dont l'objectif est de protéger et de promouvoir la santé humaine et animale. L'agence est notamment responsable de l'évaluation scientifique des médicaments de thérapie innovante destinés à être commercialisés dans l'Union européenne et l'Espace économique européen, y compris dans le cadre des demandes d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles.
Commission européenne : L'autorisation de mise sur le marché de médicaments de thérapie innovante sous circonstances exceptionnelles est octroyée ou non par la Commission européenne. La décision juridiquement contraignante de la Commission européenne tient compte de l'évaluation scientifique réalisée par l'EMA. Les notifications d'autorisations de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles octroyées par la Commission européenne sont publiées au Journal officiel de l'Union européenne.
Toutes les informations concernant les autorisations de mise sur le marché en cours ou actives, refusés, retirées, suspendues, expirées ou non renouvelées des médicaments soumis à la procédure centralisée sont disponibles au sein du Registre européen des médicaments (disponible en anglais uniquement).
Définitions
Autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles : L'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles est l'un des mécanismes réglementaires de l'Union européenne visant à faciliter l'accès précoce des patients aux médicaments qui ne peuvent être approuvés par une autorisation de mise sur le marché standard. Cette autorisation peut être accordée lorsque le demandeur n'est pas en mesure de fournir, pour des raisons objectives et vérifiables, des données exhaustives sur la sécurité et l'efficacité du médicament dans les conditions normales d'utilisation requises pour une autorisation de mise sur le marché standard. (Article 14(8) du Règlement (CE) N° 726/2004, version actuelle avec modifications). Cela se produit lorsque la maladie à traiter est rare ou que la collecte d'informations complètes n'est pas possible ou est contraire à l'éthique. (Annexe I Partie II 6 de la Directive 2001/83/CE version actuelle avec amendements). (Définition complétée à partir de celle du Glossaire des termes réglementaires de l'EMA ici).
L'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles est octroyée pour une période de cinq ans et son maintien est lié à une réévaluation annuelle du rapport bénéfice/risque effectuée par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP).
Autorisation de mise sur le marché : Tous les médicaments doivent avoir reçu une autorisation de mise sur le marché avant d'être légalement mis sur le marché dans l’Union européenne et l'Espace Économique Européen. L'objectif de l'autorisation de mise sur le marché est de garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des médicaments autorisés. Pour les médicaments de thérapie innovante, une demande unique est soumise à l’EMA dans le cadre de la procédure centralisée, et sera évaluée scientifiquement par le CHMP ainsi que par d'autres comités compétents, en particulier le Comité des thérapies innovantes (CAT). L'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne est valable dans les États membres de l'Union européenne, en Islande, en Norvège et au Liechtenstein pour une période de cinq ans.
Enjeux
La procédure d'autorisation de mise sur le marché octroyée sous circonstances exceptionnelles permet d'accélérer l'accès des patients aux nouvelles technologies et aux nouveaux traitements, en particulier pour les maladies rares, si les critères requis pour l'authorisation sous circonstances exceptionnelles sont remplis. Comme pour tous les médicaments, le rapport bénéfice/risque doit être positif malgré les données limitées en raison, par exemple, d’un faible nombre de patients.
Au cours de l'évaluation et une fois que l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles est octroyée, des obligations spécifiques sont assignées au demandeur, telles que des études supplémentaires sur la sécurité ou l'efficacité du médicament. Il est tenu de notifier aux autorités compétentes tout incident lié à l'utilisation du médicament et les mesures à prendre. Le résumé des caractéristiques du produit et la notice doivent mentionner qu'une autorisation de mise sur le marché a été accordée sous réserve du respect de certaines obligations spécifiques qui doivent être revues chaque année.
Les données relatives à l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles sont réévaluées chaque année par le CHMP, ainsi que par le CAT pour les médicaments de thérapie innovante, afin d'évaluer en permanence le rapport bénéfice/risque du médicament et de contrôler la réalisation des obligations spécifiques requises. L'autorisation accordée n'entraîne généralement pas la constitution d'un dossier complet et ne devient pas une autorisation de mise sur le marché standard.
Opportunités et incitations
L'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles est un outil juridique destiné à favoriser l'accès accéléré des patients aux médicaments, y compris les médicaments de thérapie innovante, pour lesquels les données exhaustives sur la sécurité et l'efficacité et les preuves cliniques requises pour une autorisation de mise sur le marché standard ne seront jamais entièrement obtenues par le demandeur.
Néanmoins, les données disponibles doivent démontrer que les bénéfices du médicament l'emportent sur ses risques (rapport bénéfice/risque positif), et le demandeur est tenu de notifier de manière continue aux autorités compétentes tout incident lié à l'utilisation du médicament et les mesures correctives à prendre. L'autorisation de mise sur le marché accordée sous circonstances exceptionnelles est réexaminée chaque année afin de réévaluer le rapport bénéfice/risque, dans le cadre d'une procédure de réévaluation annuelle conduite par l'EMA.
Contacts précoces avec l'Agence européenne des médicaments avant la soumission de la demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Tout problème ou question lié à la demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles peut être discuté avec l’EMA au cours de la phase de pré-soumission dans le cadre des contacts précoces avec les régulateurs. L'EMA encourage un dialogue de proximité et propose des conseils sur la justification de la demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles. Les conseils scientifiques sont également encouragés, en particulier sur l'incapacité à fournir des données exhaustives et sur les limites imposées par la rareté de la maladie ou par les connaissances scientifiques pour collecter des informations exhaustives sur la sécurité et l'efficacité du médicament.
Des discussions préalables et des réunions de pré-soumission sont organisées pour fournir une assistance et des conseils au demandeur avant la finalisation de la demande d'autorisation de mise sur le marché. Pour apprécier l'éligibilité à une approbation sous circonstances exceptionnelles, l'EMA a publié un guide de pré-autorisation de mise sur le marché (Question 1.9).
Contacts avec l'Agence européenne des médicaments pendant l'évaluation de la demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Pendant la phase de validation de la demande et l'ensemble du processus d'évaluation, le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles aura des interactions et des contacts réguliers avec l'EMA afin de fournir toutes explications, documentation et données nécessaires, et en particulier les raisons vérifiables pour lesquelles des données exhaustives sur l'efficacité et la sécurité dans les conditions normales d'utilisation du médicament ne peuvent pas être fournies.
Contacts avec l'Agence européenne des médicaments après l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Après l'autorisation de mise sur le marché octroyée, le demandeur doit remplir chaque année des obligations spécifiques, telles que poursuivre la surveillance continue de la sécurité et de l'efficacité du médicament, mener un programme de nouveaux essais et produire des données destinées à l'EMA afin de confirmer que le rapport bénéfice/risque du médicament demeure positif. Le respect de ces obligations spécifiques imposées dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles vise à fournir des informations sur l'utilisation sûre et efficace du médicament.
Le maintien de l'autorisation de mise sur le marché pendant la période de cinq ans est subordonné à la réévaluation annuelle de ces obligations par le CHMP, le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) et la participation du CAT pour les médicaments de thérapie innovante. La date de soumission de la réévaluation annuelle sera discutée et convenue entre le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et l’EMA.
Etapes pratiques
L’autorisation de mise sur le marché octroyée sous circonstances exceptionnelles est une procédure légale visant à faciliter l’accès rapide des patients aux médicaments sur la base de données moins exhaustives que celles normalement requises.
1. Médicaments pouvant bénéficier d’une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Médicaments (y compris ici les MTI) devant être autorisés par l’Union européenne dans le cadre de la procédure centralisée dont les étapes générales sont décrites à l’entrée « Procédure centralisée pour MTI ».
2. Critères d’admission des médicaments/MTI à la procédure d’autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Le demandeur d’une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles doit démontrer qu’il n’est pas en mesure de fournir des données exhaustives sur l’efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d’utilisation, pour des raisons objectives et vérifiables, parce que :
les indications auxquelles le produit en question est destiné se rencontrent si rarement que l’on ne peut raisonnablement attendre du demandeur qu’il fournisse des preuves exhaustives, ou
dans l’état actuel des connaissances scientifiques, il n’est pas possible de fournir des informations exhaustives, ou
la collecte de ces informations serait contraire aux principes d’éthique médicale généralement admis.
Annexe I, partie II-6 de la Directive 2001/83 CE (version actuelle avec modifications)
3. Obligations spécifiques issues de l’autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Les obligations spécifiques et, le cas échéant, le calendrier de leur exécution sont clairement spécifiés dans les conditions de l’autorisation de mise sur le marché. Elles sont rendues publiques par l’EMA dans le rapport public européen d’évaluation (EPAR).
En règle générale, ces conditions spécifiques sont des procédures particulières à mettre en place par le demandeur, notamment en ce qui concerne la sécurité du médicament, la notification aux autorités compétentes de tout incident lié à son utilisation et les mesures à prendre.
Plus précisément, ces conditions spécifiques peuvent inclure les éléments suivants :
Le demandeur doit achever un programme d’essais défini dans le délai fixé par l’autorité compétente, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque,
le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n’être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée,
la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.
Annexe I, partie II-6 de la Directive 2001/83 CE (version actuelle avec modifications)
4. Procédure d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
4.1 Dialogue précoce avant soumission
L'EMA recommande vivement un dialogue précoce avec l’EMA dès que possible au cours du développement du médicament.
Objectif : discuter avec l'EMA, en particulier avec les rapporteurs du CHMP, du PRAC et du CAT, de la justification d'une demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles, en particulier de l'incapacité de fournir des données exhaustives.
Comment ?
Via des conseils scientifiques (Scientific advices) du CHMP ou de l'assistance aux protocoles scientifiques pour les médicaments orphelins. (Plus d'informations sur le site web de l'EMA ici : Requesting scientific advice or protocol assistance from EMA).
Via une réunion de pré-soumission : après avoir créé un compte EMA via le Portail d'inscription de l'EMA, le formulaire ‘MAA pre-submission interactions form (disponible au bas de la section 2.9 sous "references") doit être rempli électroniquement et envoyé à l'EMA, en créant un ticket via le Service Desk de l'EMA, en utilisant l'option de question "Pre-Submission Phase Request", suivie de la sous-option "Pre-Submission Interactions". (Plus d'informations sur le site web de l'EMA, ici en section 2.9.).
4.2. Dépôt d'une demande
Quand ?
Six à sept mois avant la soumission : pour notifier à l'EMA l'intention de soumettre une demande d'autorisation de mise sur le marché et pour inclure une déclaration sur l'opportunité d'accorder une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles.
Comment procéder ?
Cocher la case 1.5.2 du formulaire de demande et inclure les justifications correspondantes sur les motifs d'une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles dans le module 1 du dossier, c'est-à-dire la preuve de l'incapacité de fournir des données non cliniques ou cliniques exhaustives sur l'efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d'utilisation ainsi que la liste de ces données, les justifications de la demande d'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles, et les propositions d'information détaillée sur les procédures/obligations spécifiques à mener.
4.3 Évaluation d'une demande et octroi d'une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Le rapporteur, le co-rapporteur et les autres membres du CHMP et du CAT évalueront la justification et les données soumises pour une autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles pour un MTI dans le cadre de l'évaluation globale du rapport bénéfice/risque de la demande d’autorisation de mise sur le marché. Il appartient au CHMP, au cours de l'examen, de décider en dernier ressort du type d'autorisation de mise sur le marché.
L'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles d'un MTI est accordée par la Commission européenne, sur la base de l'évaluation scientifique menée par le CHMP et incluant le CAT au sein de l'EMA.
5. Validité et réévaluation annuelle de l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
L'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles est accordée pour une période de cinq ans.
Son maintien est lié à la réévaluation annuelle menée par le CHMP de la mise en œuvre et du respect par le demandeur des conditions spécifiques et de l'impact des données issues de ces conditions sur le rapport bénéfice/risque du médicament.
Soumission de la demande de réévaluation annuelle :
À l’EMA,
À la date anniversaire de la décision de la Commission européenne accordant l'autorisation de mise sur le marché, avec une flexibilité maximale de +/- 2 mois pour synchroniser la soumission de la réévaluation avec la soumission des données relatives aux obligations spécifiques,
Une lettre d'accompagnement, des informations sur le médicament et des rapports sur le résumé des obligations spécifiques initialement convenues, les données soumises et l'état d'avancement des obligations et leur impact sur le rapport bénéfice/risque global du médicament.
Évaluation de la réévaluation annuelle :
Conjointement par le CAT et le rapporteur du PRAC pour les MTI,
Sur la base de la confirmation du rapport bénéfice/risque, s’agissant des obligations spécifiques contenues dans l'autorisation de mise sur le marché, leur état d'avancement et leur impact sur le rapport bénéfice/risque global du médicament,
L'avis final du CHMP doit être rendu dans les 90 jours (s'il n'y a pas de demande d'informations complémentaires) suivant la réception d'une demande de réévaluation annuelle conforme.
Le calendrier de réévaluation annuelle des ATMP est disponible ici.
Décision sur la réévaluation annuelle :
L'avis du CHMP précise si l'autorisation de mise sur le marché doit être maintenue, modifiée ou suspendue/révoquée,
Exceptionnellement, le CHMP peut recommander l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché non soumise à des obligations spécifiques additionnelles si toutes les obligations spécifiques ont été remplies et si des données exhaustives sur l'efficacité et la sécurité du médicament sont disponibles,
Le rapport public européen d’évaluation (EPAR) sera révisé pour refléter les conclusions du CHMP dans le cadre de la procédure de réévaluation annuelle et, en cas d'avis défavorable, un document de questions-réponses sera publié par l'Agence.
Plus d'informations sur la réévaluation annuelle de l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles ici.
6. Renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles
Le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament sous circonstances exceptionnelles suit les mêmes règles qu'une autorisation de mise sur le marché standard : après cinq ans, l'autorisation de mise sur le marché est valable pour une durée illimitée, sauf si la Commission décide, pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance, de procéder à un nouveau renouvellement quinquennal. (Article 14 (1-3) du Règlement (CE) N° 726/2004, version actuelle avec amendements)
Législation de l’Union européenne
Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, OJ L 311, 28.11.2001, p. 67–128, numéro CELEX : 32001L0083. Voir Titre V, Articles 54 à 69 sur l’emballage et l’étiquetage
Texte original (disponible dans les 24 langues officielles de l’UE)
Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE), OJ L 136, 30.4.2004, p. 1-33, numéro CELEX : 32004R0726
Texte original (disponible dans les 24 langues officielles de l’UE)
Legal basis & types of approvals (europa.eu), Considérations réglementaires pour le développement de médicaments humains : Base juridique pour les demandes d'autorisations de mise sur le marché, les autorisations de mise sur le marché conditionnelles et autorisations de mise sur le marché sous circonstances exceptionnelles, Journée d'information pour les PME le 26 octobre 2018, PDF_EN
Remerciements
Publié: 11/03/2024
Auteurs:
Luc-Sylvain Gilbert, Chargé d'information EuroGCT en matière éthique, juridique et sociétale
etAurélie Mahalatchimy, Responsable de la tâche 4 EuroGCT, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Université, CNRS, Aix-en-Provence- France
En cours de revue interne par le groupe de travail "Commercialisation" d'EuroGCT.