Fabrication et contrôles pour Médicaments de Thérapie Innovante

Médicaments de Thérapie Innovante (MTI)

Selon l'Agence européenne des médicaments (EMA, de l’anglais European Medicines Agency), les Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) sont des médicaments à usage humain basés sur des gènes, des tissus ou des cellules. Il s'agit de médicaments à usage humain dont la substance thérapeutique active repose sur au moins l'un des éléments suivants : 1) une technologie permettant de modifier le génome du patient, 2) des acides nucléiques ou des gènes recombinants, 3) des cellules ayant subi une manipulation substantielle, 4) des cellules destinées à remplir une fonction essentielle différente chez le patient par rapport au donneur, et 5) des tissus modifiés.

Ils offrent de nouvelles opportunités pour le traitement de maladies et de pathologies dont les besoins médicaux ne sont pas satisfaits. 

Les MTI sont classés en trois catégories principales : 

• les thérapies géniques (GTMPs, de l’anglais Gene Therapy Medicinal Products),
• les thérapies à base de cellules somatiques (sCTMPs, de l’anglais Somatic Cell Therapy Medicinal Products), et
• les médicaments issus de l'ingénierie tissulaire (TEPs, de l’anglais Tissue-Engineered Products). 

En outre, les médicaments combinés contiennent un ou plusieurs dispositifs médicaux faisant partie intégrante du médicament. (Voir « Classification des thérapies » sur le site EuroGCT)

Avant que ces thérapies ne soient proposées aux patients, les produits doivent passer par une phase de développement qui respecte les lignes directrices d'organismes de réglementation tels que l'EMA. Au début du développement d'un médicament, les développeurs de GTMPs  et de médicaments à base de cellules (CBMPs de l’anglais Cell-Based Medicinal Products) doivent se conformer aux exigences réglementaires relatives aux études non cliniques (voir « Non-clinical Development Flowchart » sur le site EuroGCT). À ce stade précoce, les développeurs doivent répondre à des questions clés telles que « quel est le mécanisme d'action ? », « quelle est l'efficacité ? » et « quels sont les risques toxicologiques potentiels ? ». À un stade de développement plus avancé ils doivent également respecter diverses normes, notamment les Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL), les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) (Voir « Bonnes Pratiques de Fabrication des MTI » sur le site EuroGCT) et les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). L'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité des MTI est effectuée par le Comité des thérapies innovantes (CAT, de l’anglais Committee for Advanced Therapies) de l'EMA. 

Le CAT fournit des recommandations scientifiques sur la classification des MTI (Voir « Recommandations scientifiques du CAT sur la classification ») et est chargé de préparer un projet d'avis sur chaque demande d’autorisation de mise sur le marché de MTI soumise à l'EMA. Ce projet est ensuite revu par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP, de l’anglais Committee for Medicinal Products for Human Use), qui adopte l'avis final sur l'autorisation de mise sur le marché du médicament (Voir « Accès au marché pour les médicaments de thérapie innovante » sur le site EuroGCT). Le CAT participe également aux procédures qui délivrent des conseils sur la conduite du suivi de l'efficacité, de la pharmacovigilance ou des systèmes de gestion des risques pour les MTI (Voir « Soutien au développement de médicaments innovants au niveau de l'EMA » sur le site EuroGCT). Des informations complémentaires sont disponibles dans le Règlement (CE) N° 1394/2007 et dans le Programme de travail 2025 du CAT (en anglais).

La fabrication et le contrôle sont des étapes clés du développement d'un médicament. Ils interviennent dans la production et la caractérisation de la substance médicamenteuse (également appelée substance médicament ou DS, de l’anglais Drug Substance) qui est ensuite formulée pour devenir le médicament (ou DP, de l’anglais Drug Product). Ce médicament est libéré selon des critères bien définis et peut être stocké avant d'être administré aux patients. Les termes « fabrication, contrôle et formulation » sont collectivement désignés par l'acronyme « CMC », de l’anglais « Chemistry, Manufacturing and Control » qui signifie « chimie, fabrication et contrôle ». La CMC ainsi que les activités précliniques et cliniques sont nécessaires pour faire passer un médicament potentiel de la phase de découverte aux essais cliniques. Les demandes d'essais cliniques en Europe (voir Clinical trials sur le site EuroGCT, en anglais) et les demandes de nouveaux médicaments expérimentaux aux États-Unis sont examinées par les agences de réglementation et doivent être approuvées avant le début des essais cliniques. Ces demandes doivent inclure des informations relatives aux études pharmacologiques et toxicologiques non cliniques, à la fabrication et au contrôle, aux protocoles cliniques et aux informations concernant l'investigateur. La figure 1 ci-dessous intitulée « CMC dans le développement des médicaments » fournit de plus amples détails sur ce processus (en anglais). Des documents d'orientation aident les développeurs dans le domaine des MTI, secteur en rapide évolution où les avancées scientifiques se traduisent souvent et rapidement par des innovations thérapeutiques. Voir notamment l’article Mapping of the European landscape and specificity of ATMPs guidance published in June 2025 par Aurélie Mahalatchimy et al.

L'EMA est une agence décentralisée de l'Union européenne chargée de l'évaluation scientifique, de la supervision et du contrôle de la sécurité des médicaments. Elle opère dans tous les États membres de l'Union européenne, ainsi que dans les pays de L’Espace économique européen. Fondée en 1995, l'EMA joue un rôle essentiel en veillant à ce que plus de 450 millions de personnes aient accès à des médicaments fiables, efficaces et de grande qualité. L'EMA travaille en étroite collaboration avec les experts scientifiques et les régulateurs nationaux des états membres. Elle coordonne les efforts de milliers d'experts européens tout en préservant l'indépendance de ses avis scientifiques. Sa fonction première est de fournir des recommandations scientifiques concernant la mise sur le marché de thérapies et de médicaments sur le territoire européen. Après avoir reçu ces recommandations, la Commission européenne prend la décision juridique finale d'approuver ou non la mise sur le marché d'un médicament (Voir « Procédure centralisée pour les médicaments de thérapie innovante » sur le site EuroGCT).

L'ANSM est une agence publique créée par la France pour garantir l'accès aux produits de santé en France et assurer la sécurité des médicaments tout au long de leur cycle de vie. L'ANSM joue un rôle essentiel à tous les stades du développement des médicaments en évaluant leur rapport bénéfice/risque. Son objectif principal est de s'assurer que les bénéfices de la prise d'un médicament sont supérieurs aux risques encourus par les patients. L'ANSM joue un rôle clé dans la coordination des essais cliniques en France et dans l'évaluation de la sécurité des médicaments commercialisés dans le pays. L'EMA, quant à elle, émet des avis scientifiques sur la mise sur le marché des médicaments et est responsable de l'évaluation scientifique et de la surveillance des médicaments commercialisés au niveau européen. Bien que leurs responsabilités soient différentes, les deux organismes travaillent en étroite collaboration pour assurer la sécurité des patients. De manière plus générale, l'EMA travaille en étroite collaboration avec toutes les agences nationales des médicaments afin de garantir la sécurité des patients.

Figure 1: CMC dans le développement du médicament

CMC, activités non cliniques et cliniques en vue du dépôt d'une demande d’autorisation d’essai clinique (Clinical Trial Application (CTA) en Europe et Investigational New Drug (IND) aux Etats-Unis)

A Regulatory Risk-Based Approach to ATMP/CGT Development: Integrating Scientific Challenges With Current Regulatory Expectations

Source : Laura I. Salazar-Fontana, Front. Med., Sec. Regulatory Science, 13 May 2022 (en anglais)

La CMC est l'une des activités les plus importantes dans le développement des médicaments et englobe la mise au point de procédés, la fabrication, le contrôle de la qualité et la production de données sur les médicaments expérimentaux (IMP, de l’anglais Investigational Medicinal Product) pour les demandes d’autorisation d'essais cliniques (CTA, de l’anglais Clinical Trial Application).

Voir la figure 2 ci-dessous « Les éléments CMC du processus de fabrication d’un MTI » (en anglais)

Figure 2: The CMC elements of ATMP manufacturing process development

Manufacturing process development of ATMPs within a regulatory framework for EU clinical trial & marketing authorisation applications

Source : Giulia Detela & Anthony Lodge, Cell & Gene Therapy Insights 2016 (en anglais)

Légende de la figure : « Le développement d'un procédé de fabrication d'un médicament (MTI compris) peut être considéré comme impliquant premièrement, la fabrication de la substance médicamenteuse à partir des matériaux de départ et des matières premières, et deuxièmement, la fabrication du médicament à partir de la substance médicamenteuse et des matières premières et/ou des excipients. Les matériaux de départ pour la fabrication de MTI comprennent des cellules ou des tissus issus de donneurs, des lignées cellulaires et des vecteurs viraux bancarisés exprimant des gènes clonés (d'autres types de vecteurs peuvent également être utilisés). Les matières premières peuvent inclure le milieu de culture cellulaire, le sérum et les agents de dissociation cellulaire, tandis que les excipients (ingrédients non pharmaceutiques du médicament final) peuvent inclure des stabilisateurs ou des cryoconservateurs. La substance médicamenteuse est la substance active/l'ingrédient pharmaceutique actif responsable de l'effet thérapeutique d'un médicament, et le médicament est la substance médicamenteuse dans sa formulation finale destinée à être administrée aux patients. La substance médicamenteuse et le médicament doivent être entièrement caractérisés pendant la phase de développement à l'aide de méthodes analytiques appropriées afin d'identifier les attributs de qualité spécifiques du médicament (se référer au texte pour plus de détails). Les attributs de qualité critiques qui sont en corrélation avec la sécurité et l'efficacité chez les patients sont généralement utilisés pour définir une spécification de libération pharmaceutique et un profil de stabilité pour la substance médicamenteuse et/ou le médicament. Certains des attributs de qualité inclus dans les spécifications de libération et le profil de stabilité (par exemple, l'activité, les impuretés liées au médicament) seront définis et justifiés sur la base des données obtenues lors de la caractérisation du procédé et du médicament. Les étapes du procédé de fabrication doivent être contrôlées au moyen des paramètres de processus et des contrôles en cours de fabrication afin de garantir l’atteinte des spécifications. L'ensemble des activités impliquées dans le développement du procédé de fabrication (intrants, étapes du processus, méthodes analytiques, caractérisation, résultats, validation) est appelé CMC (chimie, fabrication et contrôles). »

Acronymes de la figure 2 :

PPs:  Process Parameter (paramètre du procédé)

IPCs:  In-Process Controls (contrôles réalisés au cours du procédé de production)

CQAs: Critical Quality Attributes (les attributs essentiels de qualité)

La sélection et l'approvisionnement des matières premières (telles que le milieu de culture) et du matériel de départ (telles que les cellules provenant de donneurs sains) constituent la première activité à mettre en œuvre. Ensuite, l'étape de développement du procédé de production concerne le matériel, les instruments et les méthodes afin de développer une solution cohérente, évolutive et rentable pour fabriquer et contrôler les attributs de qualité du médicament prévu définis dans le profil du produit cible (TPP, de l’anglais Target Product Profile). Les paramètres critiques du procédé de production (CPPs, de l’anglais Critical Process Parameters) sont soigneusement définis avant la validation du processus (PV, de l’anglais Process Validation) conformément au plan directeur de validation du processus (PVM, de l’anglais Process Validation Master plan). L'étape de fabrication consiste à produire la quantité ciblée de médicament avec un niveau suffisant de pureté et de qualité. Pour les applications cliniques, le médicament doit être fabriqué conformément aux BPF. 

La fabrication est généralement divisée en trois parties : le traitement en amont, le traitement en aval et le remplissage et la finition (fill and finish).

• Traitement en amont : l'étape de production visant à générer suffisamment de substance active avec un niveau de qualité compatible avec l'utilisation future. Paramètres clés du traitement en amont tels que l’échelle, le rendement et la robustesse.
• Traitement en aval : purification et concentration de la substance active. La purification et la concentration de la substance active (appelée substance médicament par l’agence fédérale américaine des médicaments, FDA de l’anglais Food and Drug Administration) est obtenue après le traitement en aval et est caractérisée en termes de quantité, de viabilité (pour les médicaments cellulaires), d'activité, d'identité, de contenu, de pureté, de stérilité et de mycoplasmes.
• Remplissage et finition : formulation et répartition aseptique en vue d'un stockage et d'une utilisation ultérieure. Le médicament final (appelé  drug product par la FDA) est obtenu après formulation de la substance active et est caractérisé en termes de quantité, de viabilité (pour les médicaments cellulaires), d'activité, d'identité, de contenu, de pureté, de stérilité, de mycoplasmes.

Les contrôles qualité sont essentiels pour évaluer les performances du procédé de production et du médicament fabriqué. Ils consistent en des analyses réalisées pour évaluer les attributs de qualité critiques (CQAs, de l’anglais Critical Quality Attributes) du médicament et pour atteindre le profil de qualité cible du médicament (QTPP, de l’anglais Quality Target Product Profile). Les contrôles du procédé de production sont effectués à différentes étapes du processus de fabrication. Des essais de libération sont réalisés pour évaluer les critères de qualité du médicament avant sa diffusion. Les méthodes analytiques doivent être validées avant d'être utilisées pour les essais de libération. 

Des études de stabilité sont menées pour évaluer la durée pendant laquelle le médicament peut être conservé dans les conditions de stockage définies (par exemple, la température) tout en maintenant les attributs de qualité critiques dans la fourchette définie pour le produit.

Figure 3: Exemple de contrôles pour la fabrication d'un médicament à base de cellules souches mésenchymateuses (en anglais)

Manufacturing process development of ATMPs within a regulatory framework for EU clinical trial & marketing authorisation applications

Source : Giulia Detela & Anthony Lodge, Cell & Gene Therapy Insights 2016 (en anglais)

Légende de la figure : Dans cet exemple de fabrication d'un médicament de thérapie cellulaire somatique à partir d'un don de tissu, les cellules souches mésenchymateuses sont isolées à partir d'une ponction de moelle osseuse et expansées en culture. Ces opérations de traitement représentent une étape intermédiaire qui génère un lot de cellules intermédiaire (ICB, de l’anglais Intermediate Cell Batch). Toutes les étapes impliquées dans l’expansion cellulaire doivent être contrôlées par des contrôles spécifiques (ICPs de l’anglais In-Process Controls) aux cellules souches mésenchymateuses (MSCs, de l’anglais Mesenchymal Stem Cells), par exemple le temps de doublement, le niveau de doublement de la population, l'analyse de la morphologie et du profil des marqueurs de surface, le rendement cellulaire, la viabilité et la confluence. En outre, la cryoconservation de l'ICB permet de caractériser pleinement les MSC isolées et expansées à partir du matériau de départ afin de garantir leur adéquation à une fabrication ultérieure du médicament. La nature non continue de cette illustration du processus permet également d'effectuer un ensemble complet de tests de libération sur la substance active, également appelée DS, qui est définie comme les cellules à la fin de la phase d'expansion finale (il est à noter que des ICB supplémentaires peuvent donc être introduits avant la substance active si cela est jugé nécessaire).

Les productions conformes aux BPF sont réalisées dans des salles blanches avec surveillance de l'environnement. Des compteurs de particules sont utilisés pour contrôler les particules en suspension dans l'air dans les zones de fabrication. Selon les lignes directrices des BPF en vigueur, les concentrations maximales autorisées de particules en suspension dans l'air dans les zones sont les suivantes :

Figure 4: Nombre maximal autorisé de particules dans un volume donné selon les lignes directrices de l'UE et de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS, en anglais)

Pour les lignes directrices européennes, veuillez consulter les guidelines on good manufacturing practices for ATMPs (en anglais). La classification des salles blanches/dispositifs d'air purifié est effectuée conformément à la norme ISO 14644-1 (en anglais). Les limites maximales recommandées pour les salles blanches en fonctionnement sont de 3 520 particules de diamètre supérieur à 0,5 micromètre pour une salle blanche de classe A, 352 000 pour une salle blanche de classe B et 3 520 000 pour une salle blanche de classe C. La limite maximale pour la classe D est basée sur une évaluation des risques. Pour les particules égales ou supérieures à cinq micromètres par mètre carré, les limites en fonctionnement sont respectivement de 20, 2 900 et 29 000 pour les classes A, B et C.

Source : Page 25 Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to ATMPs (en anglais)

Le nombre maximal de particules autorisé pour chaque catégorie a été établi conformément aux lignes directrices de l'OMS : WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products (en anglais). 

Ce nombre est le même pour les MTI que pour les autres médicaments dans l'UE (page 12 de EudraLex - Volume 4 - "The rules governing medicinal products in the European Union" - Good Manufacturing Practice, en anglais).

Les règles gouvernant les médicaments dans l’Union européenne peuvent être consultées ici (en anglais).

Classe A : Zone critique pour les opérations à haut risque (par exemple, ligne de traitement aseptique, zone de remplissage, cuve de bouchage, emballage primaire ouvert ou pour établir des connexions aseptiques sous la protection de l’air initial). Normalement, ces conditions sont assurées par une protection localisée du flux d'air, telle que des postes de travail à flux d'air unidirectionnel dans des systèmes de barrières à accès restreint ou des isolateurs. Le maintien d'un flux d'air unidirectionnel doit être démontré et qualifié dans toute la zone de classe A. 

Classe B : Pour la préparation et le remplissage aseptiques, il s'agit de la salle blanche de base pour la classe A (lorsqu'il ne s'agit pas d'un isolateur). Les différences de pression d'air doivent être surveillées en permanence. Des salles blanches de classe inférieure à la classe B peuvent être envisagées lorsque la technologie des isolateurs est utilisée.

Classes C et D : il s'agit de salles blanches utilisées pour effectuer des étapes moins critiques dans la fabrication de produits stériles remplis de manière aseptique ou comme base pour les isolateurs.

Les MTI peuvent être fabriqués dans des systèmes ouverts (salle blanche, classe A dans classe B) ou dans des systèmes fermés (isolateurs, classe A dans classe C) en fonction de la configuration et de l'organisation de l'installation de fabrication. Une enceinte à flux laminaire peut atteindre un niveau de propreté de classe A si l'air ambiant est classé en classe B. Un isolateur peut atteindre un niveau de propreté de classe A même si l'air ambiant est classé en classe C.

Les systèmes à sas contribuent à prévenir la contamination et à limiter le risque de dissémination. 

Un sas est « un espace clos muni d'au moins deux portes, intercalé entre deux pièces ou plus, par exemple de classes de propreté différentes, dans le but de contrôler le flux d'air entre ces pièces lorsqu'il est nécessaire d'y entrer. Un sas est conçu et utilisé pour le passage de personnes ou de marchandises ». (Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products, European Commission, Brussels, 22.11.2017, C(2017) 7694 final, Glossary, p.85, en anglais)

Figure 5: Différents systèmes de SAS

Source : Types Of Airlocks Used In The Pharmaceutical Industry | GMP Insiders, 28 janvier 2025 (en anglais)

Légende de la figure : un sas en cascade fonctionne selon le principe des différentiels de pression, chaque pièce connectée ayant une pression atmosphérique progressivement plus basse à mesure que l'on passe d'une zone propre à une zone moins propre. Un sas à bulles est conçu pour créer une zone de pression positive, garantissant que la pression atmosphérique à l'intérieur du sas est supérieure à celle des deux pièces adjacentes. Un sas à évier est un type de sas qui fonctionne avec une pression interne inférieure à celle des pièces adjacentes, créant un effet « puits » qui aspire l'air dans le sas.

Pour plus d’informations se référer au Volume 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products ainsi qu’aux Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products, European Commission, Brussels, 22.11.2017, C(2017) 7694 final (en anglais)

Les banques de cellules sont essentielles pour les thérapies géniques et cellulaires. Pour les thérapies cellulaires allogéniques, elles sont généralement produites à partir de donneurs sains. Elles peuvent être génétiquement modifiées à l'aide d'outils d'édition génétique ou de vecteurs viraux. Elles peuvent être basées sur des cellules immatures telles que les cellules Souches Pluripotentes Induites (Induced Pluripotent Stem Cells ou IPSC en anglais). Les banques de cellules sont également utilisées comme lignées cellulaires d'encapsidation et lignées cellulaires productrices pour la production de particules de vecteurs viraux. Les banques de cellules bactériennes sont utilisées pour la production de plasmides. Le développement de banques de cellules maîtresses (MCB, de l’anglais Master Cell Bank) et de banques de cellules de travail (WCB, de l’anglais Working Cell Bank) est un élément essentiel dans la production de nombreux MTI et fait l'objet d'une caractérisation minutieuse avant utilisation. Les MCB sont préparées pour un stockage à long terme. Les WCB sont préparées à partir d'une ou plusieurs fioles de MCB. Les WCB sont utilisées pour la fabrication du produit prévu : plasmide, particules de vecteur viral, cellules allogéniques... L'EMA fournit des orientations sur les normes pour la dérivation des lignées cellulaires humaines et animales et des cellules microbiennes destinées à être utilisées dans les médicaments biotechnologiques/biologiques.

ICH Q5D Derivation and characterisation of cell substrates used for production of biotechnological/biological products - Scientific guideline (en anglais)

Ces documents d'orientation sont basés sur les lignes directrices du Conseil International d'Harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH) et sont donc généralement similaires au niveau mondial. Par exemple, la ligne directrice ICH Q5A(R2) fournit des conseils sur l'évaluation de la sécurité virale des produits biotechnologiques dérivés de lignées cellulaires d'origine humaine ou animale (en anglais).

Figure 6: Exemple de banques de cellules maitresses et banques de cellules de travail HEK293T

Les cellules HEK293T sont des cellules rénales embryonnaires humaines largement utilisées dans la biotechnologie industrielle, la toxicologie et la recherche sur le cancer. Ces cellules immortalisées sont utilisées pour produire diverses protéines thérapeutiques et vecteurs viraux.

Cell Banking of HEK293T cell line for clinical-grade lentiviral particles manufacturing, Perpina et al., Translational Medicine Communications Novembre 2020 (en anglais)

Source : Perpina et al., Translational Medicine Communications Novembre 2020 (en anglais)

Légende de la figure : « A) Flux de travail MCB. Le MCB était composé de 3 lots indépendants contenant 20 cryotubes ou plus. La lignée cellulaire HEK293T cryoconservée a été décongelée et étendue jusqu'à atteindre 200·106 cellules. Deux passages cellulaires ont été nécessaires pour obtenir le nombre final de 200·106 cellules. B) Les cellules MCB HEK293T ont été décongelées et étendues jusqu'à atteindre 1000·106 cellules. Un seul passage cellulaire a été nécessaire pour obtenir 1000·106 cellules. Les cellules ont été transférées dans des cryotubes à une concentration de 20·106 cellules par tube et congelées à l'aide d'un programme de rampe qui abaisse la température de 1 °C/minute. […] Les cryotubes WCB ont été transférés dans un réservoir d'azote en phase gazeuse […] ».

Les essais d’ingénierie sont réalisés conformément aux BPF à l'échelle prévue pour les essais cliniques et génèrent les données nécessaires aux CTA. Les informations techniques communes à fournir sont détaillées dans la figure 7 « Structure générale du module 3 » ci-dessous. 

La fabrication clinique est réalisée conformément aux BPF et génère les DP utilisés dans les essais cliniques. Les développeurs de MTI doivent suivre les lignes directrices de l'ICH sur le développement pharmaceutique publiées par l'EMA et détaillant les éléments à prendre en compte pour le développement pharmaceutique, tels que le QTPP, le CQA et l'évaluation des risques, le DS, les excipients, le DP...

ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development - Scientific guideline | European Medicines Agency (EMA)

Le Document Technique Commun (DTC) décrit le format des soumissions de demandes d'autorisation de mise sur le marché dans l'UE.

Figure 7: Structure générale du Module 3

Source: Manufacturing process development of ATMPs within a regulatory framework for EU clinical trial & marketing authorisation applications, Giulia Detela & Anthony Lodge, Cell & Gene Therapy Insights 2016 (en anglais)

Une évaluation des risques est effectuée afin de déterminer quels paramètres du processus ont un impact significatif sur les CQA. L'évaluation comprend trois étapes : l’identification des risques, l’analyse des risques, et l’évaluation des risques. Un plan de contrôle des risques est mis en œuvre afin de réduire les risques et de les amener à un niveau acceptable. Un processus de gestion des risques qualité est mis en œuvre pour l'évaluation et le contrôle des risques.

L'EMA/le CAT a publié une ligne directrice sur l'approche fondée sur les risques appliquée aux médicaments de thérapie innovante (Guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products, en anglais). Selon cette ligne directrice, l'approche fondée sur les risques repose sur l'identification des différents risques associés à l'utilisation clinique d'un MTI et des facteurs de risque inhérents au MTI en termes de qualité, de sécurité et d'efficacité. Le risque est défini comme un « effet indésirable potentiel pouvant être attribué à l'utilisation clinique d'un MTI » et qui concerne le patient et/ou d'autres populations. Le « facteur de risque » est défini comme une « caractéristique qualitative ou quantitative qui contribue à un risque spécifique après la manipulation et/ou l'administration d'un MTI ». Le profilage des risques est défini comme une approche méthodologique visant à intégrer systématiquement toutes les informations disponibles sur les risques et les facteurs de risque afin d'obtenir un profil de chaque risque individuel associé à un MTI spécifique.

Figure 8: Aperçu d'un système type de gestion des risques qualité (QRM, de l’anglais Quality Risk Management)

Source: Quality Risk Management System and Advanced Therapy Medicinal Products | American Pharmaceutical Review - The Review of American Pharmaceutical Business & Technology, August 1, 2024, (en anglais)

ATMP Sweden a résumé les informations relatives à la classification juridique des MTI. Le schéma est disponible via le lien suivant : Classification des thérapies | EuroGCT

La ligne directrice sur le suivi de la sécurité et de l'efficacité et la gestion des risques des MTI est proposée par l'EMA :

• Les risques pour les patients liés aux caractéristiques de qualité, au stockage et à la distribution du médicament sont examinés, y compris le risque de transmission d'une maladie : origine des cellules et des tissus, caractéristiques du type de cellules utilisées pour la fabrication du médicament
• Risque de tumorigénicité : caractéristiques du produit susceptibles d'affecter la capacité de différenciation des cellules, risque lié aux mutations lorsque des techniques d'édition du génome sont utilisées
• Risque lié au stockage, au transport et à la distribution du médicament, par exemple les risques de rupture de la chaîne du froid. Cela pourrait avoir un impact sur l'activité biologique du MTI et entraîner un échec du traitement.

(EMA/149995/2008 Guideline on Safety and Efficacy Follow-up and Risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products, en anglais).

D’autres lignes directrices relatives à la qualité et à la sécurité des MTI peuvent être trouvées en suivant les liens ci-dessous (en anglais) :

• EMA/CAT/80183/2014: Guideline on the quality, non-clinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products
• CHMP/GTWP/671639/2008: Guideline on quality, non-clinical and clinical aspects of medicinal products containing genetically modified cells
• EMA/CHMP/410869/2006: Guideline on Human Cell-based Medicinal Products
• EMA/CHMP/BWP/271475/2006 Rev.1: Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for treatment of cancer
• CAT/CPWP/686637/2011: Guideline on the risk-based approach according to Annex I, part IV of Directive 2001/83/EC applied to Advanced Therapy Medicinal Products
• CHMP/CPWP/83508/09: Guideline for Xenogeneic cell-based medicinal products
• CPMP/BWB/2458/03: Guideline on Development and Manufacture of Lentiviral vector
• CHMP/GTWP/125459: Guideline on the Non-Clinical Studies Required before First Clinical Use of Gene Therapy Medicinal Products
• EMEA/273974/05: Guideline on non-clinical testing for inadvertent germline transmission of gene transfer vectors
• CHMP/GTWP/60436/07: Guideline on follow-up of patients administered with gene therapy medicinal products
• CHMP/GTWP/125491/06: Guideline on Scientific Requirements for the Environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products

Les thérapies à base de cellules souches représentent une avancée médicale prometteuse offrant des solutions potentielles pour de nombreuses maladies graves et actuellement incurables. Afin de garantir la sécurité, l'efficacité et la forte qualité de ces traitements, des processus rigoureux appelés CMC sont essentiels à leur conception et à leur déploiement.

Exemple de fabrication de thérapies à base de cellules souches

Étapes de production d'une thérapie à base de cellules souches

La stratégie CMC pour les thérapies à base de cellules souches comprend plusieurs étapes cruciales. Les cellules souches peuvent être enrichies à partir du matériau de départ collecté et sont cultivées dans des conditions strictement contrôlées en laboratoire, où la température, les nutriments et l'humidité sont régulés avec précision afin de favoriser leur croissance optimale. Une fois qu'elles se sont suffisamment multipliées, ces cellules subissent un processus de différenciation. Grâce à ce processus, les cellules souches peuvent se différencier en divers types de cellules spécialisées, telles que des cellules cardiaques, des neurones ou des cellules sanguines en fonction des besoins thérapeutiques. Cette différenciation peut se produire en culture ou être complétée in vivo.

Après l’expansion et la différenciation des cellules (traitement en amont), celles-ci sont purifiées pour éliminer les impuretés et formulées selon la voie d'administration prévue pour les patients (traitement en aval). Des tests rigoureux sont ensuite effectués afin de s'assurer que les cellules répondent aux normes de qualité élevées requises pour les applications cliniques. Elles sont souvent congelées (cryoconservées) afin d'être stockées et transportées en toute sécurité, ce qui garantit leur viabilité pour une utilisation future.

Différents types de thérapies à base de cellules souches

Il existe deux approches principales pour les thérapies à base de cellules souches : autologues et allogéniques. Les thérapies autologues consistent à prélever des cellules du patient qui sont ensuite traitées et réinjectées au même patient. Cette approche réduit considérablement le risque de rejet immunitaire car les cellules proviennent du propre corps du patient. À l'inverse, les thérapies allogéniques, également appelées thérapies hétérologues, utilisent des cellules souches provenant d'un donneur qui n'est pas le patient. Si cette approche offre la possibilité de fabriquer un produit « prêt à l'emploi » immédiatement disponible à un coût réduit par dose, elle est associée à un risque accru de rejet immunitaire et nécessite généralement une compatibilité des principaux antigènes leucocytaires humains (HLA) entre le donneur et le receveur ou, après une ingénierie hypo immune des cellules, vise à éviter la reconnaissance immunitaire par les cellules immunitaires innées et adaptatives.

Enjeux liés aux thérapies à base de cellules souches

Le développement des thérapies à base de cellules souches se heurte à plusieurs défis importants. La complexité du processus de culture cellulaire ainsi que les étapes de purification et de formulation exigent un niveau d'expertise technique élevé. En outre, l'hétérogénéité inhérente à la qualité des cellules souches provenant de différents donneurs ou patients peut entraîner des variations entre les lots, ce qui impacte l’uniformité et l'efficacité des traitements. Les thérapies à base de cellules souches sont également soumises à des exigences réglementaires strictes afin de garantir leur sécurité et leur efficacité, ce qui peut compliquer et prolonger le processus de développement. Les coûts importants liés aux technologies et aux équipements nécessaires à la production de ces thérapies peuvent restreindre leur accessibilité pour les patients.

Avantages liés au développement des processus CMC

La mise en œuvre des processus CMC dans le développement des médicaments de thérapie à base de cellules souches permet des contrôles de qualité rigoureux et des protocoles de fabrication validés. Elle garantit la production de thérapies qui respectent des normes de qualité élevées.

De plus, ces thérapies peuvent être adaptées au profil de chaque patient en utilisant souvent des cellules prélevées directement sur le patient pour les thérapies autologues, ce qui minimise le risque de rejet immunitaire.

Conclusion sur les thérapies cellulaires

En conclusion, la CMC joue un rôle crucial dans le développement des thérapies à base de cellules souches. Bien que les enjeux soient nombreux, les avantages potentiels pour la médecine et les patients sont considérables. Grâce à des contrôles rigoureux et à une innovation continue, les thérapies à base de cellules pourraient transformer le paysage des soins de santé et apporter des solutions pour de nombreuses maladies avec un besoin médical non satisfait.

1. Méthodes de caractérisation des cellules souches :

• Référence : Forced aggregation of defined numbers of human embryonic stem cells into embryoid bodies fosters robust, reproducible hematopoietic differentiation - ScienceDirect, Ng, E. S., Davis, R. P., Azzola, L., Stanley, E. G., & Elefanty, A. G. (1er septembre 2005). Blood, 106(5), 1601-1603.
• Résumé : Cet article décrit des méthodes de culture et de différenciation des cellules souches embryonnaires humaines afin de favoriser une différenciation hématopoïétique robuste et reproductible.

2. Enjeux dans la thérapie à base de  cellules souches :

• Référence : Stem Cell Therapies in Clinical Trials: Progress and Challenges, Trounson, A., & McDonald, C., Cell Stem Cell (2 July 2015), 17(1), 11-22.
• Résumé : Cette étude examine les enjeux rencontrés dans le développement des thérapies à base de cellules souches, notamment les questions liées à la variabilité cellulaire et aux réglementations strictes.

3. Avantages des thérapies à base de cellules souches autologues et allogéniques :

• Référence : Clinical Trials with Mesenchymal Stem Cells: An Update, Squillaro, T., Peluso, G., & Galderisi, U., Cell Transplantation (1er mai 2016), 25(5), 829-848.
• Résumé : Cet article fait le point sur les essais cliniques utilisant des cellules souches mésenchymateuses, et souligne les avantages et les inconvénients des thérapies autologues et hétérologues.

4. Contrôle qualité dans la fabrication des cellules souches :

• Référence : Human embryonic stem cells: origins, characteristics and potential for regenerative therapy, Mountford, J. C., Transfusion Medicine, (Février 2008). 18(1), 1-12.
• Résumé : Cet article traite des contrôles qualité dans la fabrication des cellules souches embryonnaires humaines en soulignant les exigences rigoureuses nécessaires pour garantir la sécurité et l'efficacité des thérapies.

5. Aspects économiques et accessibilité des thérapies à base de cellules souches :

• Référence : A Brief Definition of Regenerative Medicine, Mason, C., & Dunnill, P., Regenerative Medicine (21 Décembre 2007), 3(1), 1-5.
• Résumé : Les auteurs discutent des aspects économiques et de l'accessibilité des thérapies à base de cellules souches, soulignant les coûts élevés associés aux technologies et aux équipements nécessaires.

6. Organismes réglementaires et lignes directrices ayant une incidence sur les activités de CMC :

• Food and Drug Administration
• European Medicines Agency
• International Organization for Standardization (ISO)
• International Council for Harmonisation (ICH)
• Compliance with Good Manufacturing Practice

L'EMA publie des lignes directrices scientifiques sur les médicaments à usage humain qui sont harmonisées par l'ICH.

Publication : 22/09/2025

Auteurs :

Manon Chauveau Sarlandie de la Robertie, Ingénieure en Biotechnologies, Assistante Ingénieure Industrialisation en Biotechnologies à CarbonWorks

Andrii Podliesnyi, Ingénieur en Biotechnologies, Chargé d'information médicale chez MEDADOM

Léo Cavarec, Ingénieur en Biotechnologies, Attaché de Recherche Clinique Investigation au CHU de Lille

Minodora Brimpari, EuroGCT ELSI Group 1 member, Project Leader in Cell Therapy at Helmholtz Zentrum München

Olivier Nègre, Member of The General Committee Management Group at EuroGCT, Board Member of the French Society of Cell and Gene Therapy, Paris, France; Co-President of the Gene and Cell Therapy Institute, Expert in Cell and Gene Therapy at Biotherapy Partners, Paris, France

Relecture :

Aurélie Mahalatchimy, Responsable EuroGCT du Work Package 4, UMR 7318 DICE CERIC, Aix-Marseille Université, CNRS, Aix-en-Provence, France

Traduction de l’anglais au français en september 2025 : 

Luc-Sylvain Gilbert, Chargé d'information EuroGCT en matière éthique, juridique et sociétale

Olivier Nègre

Aurélie Mahalatchimy